性别对80岁以上高龄急性冠脉综合征患者长期预后的影响

张 慧，张 晔，薛 浩，董 蔚，付振虹

(解放军总医院心内科，北京100853)

2014年中国心血管病报告显示，心血管病占居民疾病死亡构成的41%以上，为我国居民的首位死因。其中，冠心病患病率及死亡率均呈上升趋势。急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)成为了导致患者死亡的主要疾病之一[1]。随着人口老龄化进程的加速[2]，≥80岁心血管病的发病人数将持续增长，并且有研究显示≥80岁冠心病患者尽管接受了再血管化和强化的口服药物治疗，死亡率仍明显较 ＜80岁者高[3]。目前针对≥80岁高龄ACS患者长期预后的大样本量研究较少，本研究连续入选2006年1月至2011年12月在解放军总医院住院并行冠状动脉造影(coronaryartery angiography，CAG)检查的664例≥80岁ACS患者的临床资料、CAG结果，并对患者进行长期随访，探讨不同性别高龄ACS患者临床特点及性别对长期预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究入选解放军总医院自2006年1月至2011年12月因ACS在我院住院并行CAG检查的≥80岁的患者，共计664例。入选标准：经详细询问病史、体检、心电图及心肌酶学检查，诊断为ACS的患者。记录患者一般情况(性别、年龄、体质量指数、心率、血压等)、个人疾病史(高血压、糖尿病、高脂血症、慢性肾功能不全、脑卒中、陈旧性心肌梗死病史等)、冠心病的临床分型(急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死、不稳定型心绞痛)以及患者的服药史。排除标准：恶性肿瘤、严重的心脏瓣膜病、原发性肺动脉高压、心力衰竭、严重的肝功能不全、代谢性疾病以及风湿免疫疾病。所有患者已签署研究知情同意书，伦理审查已通过。

1.2 血液生化指标的检测

采集患者外周血5 ml。采用罗氏公司COBAS全自动生化分析仪检测患者的空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、血尿酸、血肌酐，计算非高密度脂蛋白胆固醇(non-high density lipoprotein chlosterol，non-HDL-C)、估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。

1.3 CAG及狭窄程度的判断

全部患者入院后均行CAG检查，冠心病定义为≥1支病变的血管狭窄≥50%。冠状动脉狭窄程度采用Gensini评分的方法表示。根据患者的病变部位和狭窄程度进行计算。根据管腔直径的狭窄程度评分：狭窄1% ～25%记为1分，狭窄26% ～50%记为2分，狭窄51% ～75%记为4分，狭窄76% ～90%记为8分，管腔狭窄91% ～99%记为16分，完全闭塞记为32分;根据病变部位计算倍数关系：左主干(left main，LM) ×5，左前降支(left anterior descending，LAD)、左回旋支(left circumflex，LCX)近段 ×2.5，LAD 中 段 × 1.5，右冠状动脉(right coronary artery，RCA)近段 ×1，其余部位 ×1;冠状动脉狭窄的严重程度以计算的Gensini总分评估。

1.4 患者分组及随访

患者入院后根据性别分为男性和女性两组。根据患者CAG的结果，进行强化药物治疗、经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)及冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft，CABG)。患者出院后每12个月随访1次，记录患者主要不良心脏事件(major adverse cardiac events，MACE;包括死亡、急性心肌梗死、再血管化治疗)。

1.5 统计学处理

采用SPSS17.0统计分析软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，正态分布变量采用t检验，非正态分布变量采用Wilcoxon两样本检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验。生存分析采用Kaplan-Meier方法，Cox多因素回归分析长期预后的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的一般资料比较

本研究详细记录了患者的一般情况和临床资料。结果显示，入组患者664例，男性476例，女性188例，其中 654例(654/664，98.49%)完成随访。两组患者的年龄、收缩压、心率、eGFR以及高血压、糖尿病患病率差异均无统计学意义(P＞0.05)。女性患者左室射血分数、高脂血症患病率、血脂水平、体质量指数及空腹血糖水平高于男性患者(P＜0.05)。男性患者舒张压、血尿酸水平、吸烟史、慢性肾功能不全及陈旧性心肌梗死、脑卒中发病率高于女性患者(P＜0.05;表1)。

两组患者的ACS临床分型中，急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛的比例差异均无统计学意义(P＞0.05)，冠脉病变狭窄程度Gensini评分差异无统计学意义(P＞0.05)，患者的临床用药方案及治疗策略的选择差异均无统计学意义(P＞0.05;表2)。

2.2 性别对长期预后的影响

患者的随访周期是13～79个月(中位数28个月)。在全部随访期间，男性组患者全因死亡64例(13.45%)，MACE 发生率 19.96%，其中心源性死亡 62例(13.03%)，靶血管重建 20例(4.20%)，急性心肌梗死 13 例(2.73%)。女性组患者MACE发生率16.49%，其中心源性死亡22例(11.70%)，靶血管重建8 例(4.26%)，急性心肌梗死1例(0.53%)。两组患者间MACE发生率、死亡率、靶血管重建及急性心肌梗死发生率差异均无统计学意义(P＞0.05;表3)。Kaplan-Meier生存曲线分析显示，两组患者长期生存率(P=0.619;图1A)及无事件存活率(P=0.365;图1B)差异均无统计学意义。性别对长期预后无显著影响。

2.3 长期预后独立危险因素

Cox多因素回归分析显示non-HDL-C、左室射血分数、eGFR、心率及收缩压是全因死亡的独立危险因素(P＜0.05;表 4)，而 non-HDL-C、收缩压和Gensini评分是MACE发生的独立危险因素(P＜0.05;表 4)。non-HDL-C、收缩压水平是全因死亡(HR=1.73，95%CI：1.09 ～ 2.75，P=0.019;HR=0.98，95%CI：0.97 ～ 1.00，P=0.015) 和MACE 发生 (HR=1.80，95%CI：1.22 ～ 2.63，P=0.003;HR=0.98，95%CI：0.97 ～ 0.99，P=0.003)共同的独立预测因子。

表1 两组患者基线临床资料比较Table 1 Comparison of the baseline clinical characteristics between the two groups

表2 两组患者ACS分型及治疗方法比较Table 2 Comparison of the ACS clinical type and treatment strategy between the two groups

表3 两组患者长期预后的比较Table 3 Comparison of the long term outcomes between the two groups [n(%)]

表4 长期预后的独立危险因素Table 4 Independent risk factors for long term outcomes

图1 Kaplan-Meier全因死亡及无事件生存曲线Figure 1 Kaplan-Meier curves for all cause mortality and event free survival

3 讨 论

既往多数研究显示，冠心病的危险因素、临床表现、治疗方案及预后在男性和女性患者之间均有显著差异[4-6]。明确性别对冠心病的影响，有助于我们采取更好的预防和治疗措施，改善患者预后。对于冠心病整体人群，男性较女性冠心病发病早10～15年，在危险因素中，吸烟、高血压控制不佳、超重及肥胖对男性冠心病早发有更显著影响[7]。心肌梗死常是男性冠心病患者发病的首要表现，而且男性心肌梗死再发概率是女性的2倍[8]。而女性冠心病患者则合并症多、接受PCI治疗比例低、住院期间死亡率高[5，9，10]。近期也有研究提出尽管女性冠心病患者合并基础疾病较男性多，但两者长期预后并无差异[11，12]。然而，性别对≥80岁高龄 ACS患者冠心病发病及长期预后的影响是否依然存在及其作用的强度尚不明确。

本研究首次入选较大规模的≥80岁行CAG证实的ACS人群，并进行了长期随访，结果显示对于≥80岁高龄ACS患者，高脂血症、体质量指数及空腹血糖升高成为女性患者冠心病的主要危险因素，而高血尿酸水平、吸烟史、慢性肾功能不全及陈旧性心肌梗死、脑卒中病史则是对男性冠心病患者影响更大的危险因素，女性左心收缩功能较男性好，本研究在中国高龄人群中得到与国外研究相似的结果[7，10，14]，进而提示不同种族的高龄 ACS 患者的危险因素相似。1项纳入了8个欧洲国家共437例＞80岁ACS患者的研究报道，该人群再血管化治疗比例＜30%，但两性别间无显著差异(男性29.4%，女性21%)[14]。本研究显示我院≥80岁ACS患者的临床类型、冠状动脉病变狭窄程度及治疗策略选择，男、女性别间无明显差异，均有＞60%的患者采取了PCI或CABG手术治疗，接受再血管化治疗比例明显高于上述欧洲研究。

Wenger[7]的研究显示性别对冠心病长期预后有影响，即便是在女性绝经后，与同龄女性相比，男性仍然是冠心病重要的危险因素，在全年龄段冠心病人群，男性冠心病死亡率较女性高，这种性别间的差异到两者 ＞80 岁才会逐渐消失[15]。Manfrini等[14]对欧洲437例(女性占50.1%)≥80岁高龄ACS患者的研究显示，住院期间死亡率两性间无显著差异(男性21%，女性21.1%)。本研究首次对600余例中国≥80岁ACS患者进行了长期随访，结果显示性别在长期死亡率及MACE发生率中均未见显著差异，对长期预后无影响。上述结果的产生，除了与随着年龄的增长不同性别间生理差异的减少有关，近年来女性接受药物、再血管化治疗比例较过去提高也是原因之一。

多项研究显示收缩压＜100 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)、Killip分级 ＞2级、ST段抬高型心肌梗死、肾功能不全、糖尿病是冠心病患者死亡的独立危险因素[14，16，17]。本研究分析了影响高龄 ACS 长期预后的危险因素，结果显示，non-HDL-C、左室射血分数、eGFR、心率及收缩压是全因死亡的独立危险因素;评价血脂水平的non-HDL-C是高龄ACS患者全因死亡(HR=1.73，95%CI：1.09 ～2.75，P=0.019)及 MACE 发生 (HR=1.80，95%CI：1.22 ～2.63，P=0.003)的独立危险因素。

non-HDL-C是指总胆固醇减去高密度脂蛋白胆固醇剩余部分，主要包括低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇、中密度脂蛋白胆固醇和脂蛋白a所含胆固醇。尽管LDL-C是公认的动脉粥样硬化发生、发展的关键因素，事实上富含脂质的极低密度脂蛋白胆固醇残粒、中密度脂蛋白胆固醇也均可以进入血管壁被巨噬细胞所吞噬，进而导致动脉粥样硬化。1项针对平均年龄61岁，CABG术后患者的研究显示，non-HDL-C每增加0.26 mmol/L，心脏事件发生危险增加4.9%，而LDL-C的增加与心脏事件的发生无明显相关性[18]。同样，另一项对年龄在40～64岁的4462例患者平均随访长达19年的研究也显示，无论男性还是女性，non-HDL-C的基线水平是对心血管疾病死亡的强预测因子，明显优于LDL-C[19]。Sinderman等[20]的一项荟萃分析显示non-HDL-C是比LDL-C更强的影响心血管疾病长期预后的危险因素。本研究首次提出non-HDL-C是高龄ACS患者全因死亡及MACE发生的独立危险因素，提示non-HDL-C可能是高龄ACS患者强化治疗的新靶点，特别是对于血脂水平控制不佳的高龄老年女性，会有更多获益。

在传统的治疗中,主要是采用口服药物的方式进行治疗。其中,抗组胺药物,是使用最广泛的药物。但在一些研究中表明并未找到充足的证明,证明抗组胺药物可有效改善患者出现瘙痒和皮肤损坏。并且经过资料库中相关资料的查询中,现有的报道大多是在研究抗组胺药物使用过程中的有效性,而不能将其做且评估抗组胺药物本身疗效的依据。但是在治疗的过程中发现,一些重度的特应性皮炎患者对于常规的口服药物治疗方式并不十分敏感,其临床治疗效果相对较低。因此,必须要在此基础上,应用糖皮质激素或免疫抑制剂等药物治疗的利弊进行综合的考虑和研究。

【参考文献】

[1]Chen WW，Gao RL，Liu LS.Chinese cardiovascular disease report 2014[J].Chin Circ J，2015，30(7)：617-622.[陈伟伟，高润霖，刘力生，等.中国心血管病报告2014[J].中国循环杂志，2015，30(7)：617-622.]

[2]Newman AB，Murabito JM.The epidemiology of longevity and exceptional survival[J]. EpidemiolRev， 2013， 35(1)：181-197.

[3]Anzai A，Maekawa Y，Kodaira M，et al.Prognostic implications of optimal medical therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome in octogenarians[J].Heart Vessels，2015，30(2)：186-192.

[4]Lin CF，Shen LJ，Hsiao FY，et al.Sex differences in the treatment and outcome of patients with acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention：a population-based study[J].J Women’s Health(Larchmt)，2014，23(3)：234-244.

[5]Hvelplund A，Galatius S，Madsen M，et al.Women with acute coronary syndrome are less invasively examined and subsequently less treated than men[J].Eur Heart J，2010，31(6)：684-690.

[6]Sbarouni E，Georgiadou P，Voudris V，et al.Gender-specific differences in biomarkers responses to acute coronary syndromes and revascularization procedures[J].Biomarkers，2011，16(6)：457-465.

[7]Wenger NK.Gender differences in coronary risk and risk factors[A]//Manson JE.Prevention of Myocardial Infarction[M].New York：Oxford University Press，1996：387-412.

[9]Heer T，Gitt AK，Juenger C，et al.Gender differences in acute non-ST-segment elevation myocardial infarction[J].Am J Cardiol，2006，98(2)：160-166.

[10]Milcent C，Dormont B，Durand-Zaleski I，et al.Gender differences in hospital mortality and use of percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction：Microsimulation analysis of the 1999 nationwide French hospitals database[J].Circulation，2007，115(7)：833-839.

[11]Perl L，Bental T，Assali A，et al.Impact of female sex on longterm acute coronary syndrome outcomes[J].Coron Artery Dis，2015，26(1)：11-16.

[12]Fath-Ordoubadi F，Barac Y，Abergel E，et al.Gender impact on prognosis of acute coronary syndrome patients treated with drugeluting stents[J].Am J Cardiol，2012，110(5)：636-642.

[13]Coutinho M，Gerstein HC，Wang Y，et al.The relationship between glucose and incident cardiovascular events.A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95 783 individuals followed for 12.4 years[J].Diabetes Care，1999，22(2)：233-240.

[14]Manfrini O，Dorobantu M，Vasiljevic Z，et al.Acute coronary syndrome in octogenarian patients：results from the international registry of acute coronary syndromes in transitional countries(ISACS-TC)registry[J].Eur Heart J，2014，16(Suppl A)：A87-A94.

[15]Barrett-Connor E.Gender differences and disparities in all-cause and coronary heart disease mortality：epidemiological aspects[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2013，27(4)：481-500.

[16]Bauer T，Mollmann H，Weidinger F，et al.Predictors of hospital mortality in the elderly undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes and stable angina[J].Int J Cardiol，2011，151(2)：164-169.

[17]Teplitsky I，Assali A，Lev E，et al.Resultsof percutaneous coronary interventions in patients＞ or=90 years of age[J].Catheter Cardiovasc Interv，2007，70(7)：937-943.

[18]Bittner V，Hardison R，Kelsey SF，et al.Non-high-density lipoprotein cholesterol levels predict five years outcome in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI)[J].Circulation，2002，106(20)：2537-2542.

[19]Cui Y，Blumenthal RS，Flaws JA，et al.Non-high-density lipoprotein cholesterol levels as a predictor of cardiovascular disease mortality[J].Arch Intern Med，2001，161(11)：1413-1419.

[20]Sinderman AD，Williams K，Contois JH，et al.A meta-analysis of low-density lipoprotein cholesterol，non-high-density lipoprotein cholesterol，and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk[J]. Circ Cardiovasc QualOutcomes， 2011， 4(3)：337-345.