氟中毒可诱发生殖毒性

李巧英

摘要：氟中毒是全世界广泛存在的一种人畜共患性地方病。因此，本文就氟中毒与生殖毒性做一综述。

关键词：氟中毒；生殖毒性

1.氟与氟中毒的简述

氟是一种非常活泼的卤族元素，电负性最大。这种特性在一定程度上导致了它在生物学层面上的损伤性大于安全性。

主要临床特征是氟斑牙与氟骨症，此外，依据接触剂量的大小与时间的长短，也有明显或一定程度的非骨相系统的损伤。

2.氟中毒的历史

氟中毒在我国有很长的历史，三国时，学者嵇康在《养成论》中也有“齿居晋而黄”的记载。国际上，早在1694年，就有冰岛火山喷发的火山灰致使动物氟中毒的记载。

氟化物的研究已有100多年的历史。提到氟中毒，首先想到的是氟斑牙、氟骨症。特别是与人们日常生活相关的饮水加氟、牙膏加氟、环境污染等，更是一直处于争论的焦点。可以说，氟的功过是非，正在被科学技术一步一步的揭示。在这漫长的研究历程中，人们对氟化物的毒性作用已有了较为全面的了解。

3.氟对生殖系统影响的发现和调查

3.1氟对生殖系统影响的发现

生殖系统包括雄性生殖系统和雌性生殖系统，是保证生物体延续和种族繁殖最基本的机体结构。早在1925年，科学家就注意到氟对生殖系统的毒性作用，认为高氟与不育之间有确切的联系。80多年来，各国学者从各个方面展开了研究，尤其是近年来高氟对生殖系统的研究已成为热点。

3.2氟对生殖系统影响的调查研究

氟化物对生殖系统的影响逐渐引起人们的关注，而且也在印度和世界上一些受氟中毒危害的人群中发现了广泛流行的不育症。Narayana等的研究结果显示：工业性氟病的人精子数减少，精子活力下降，提示氟化物对精子功能具有明显的影响。

Chinoy等研究结果认为氟可抑制小鼠血清睾丸酮水平，氟化物毒性与生殖力下降呈正相关。

3.3氟对生殖系统影响的否定观点

值得关注的是，也有些学者认为氟并不影响生殖，其中以Sprando和Collins最具代表性。但是，由于作者一直未能精确的提供“氟不影响生殖”的有力证据。甚至在国外较早的文献中，还有不少关于氟未对生殖产生不利影响，甚至对生殖有益的报道”。

尽管，国内外研究者对此问题的看法并不一致。大量的调查研究反复证实：氟化物对人类和各种动物生殖系统确实存在不利影响。

4.氟对雄性生殖系统的毒性作用

4.1氟中毒对睾丸的结构和功能的损伤

4.1.1氟对睾丸结构的损伤睾丸在阴囊内，是两个卵圆形的灰白色器官。存在于睾丸组织中的“血一睾屏障”，是由支持细胞间的紧密连接构成的，可以避免睾丸损伤，从而保护生精细胞和精子发生过程。一旦氟穿过这个屏障，它就会造成睾丸结构损伤。国内外的研究也证明了这一点。

4.1.2氟对睾丸生精功能的影响精子发生依赖于各级生精细胞、支持细胞及睾丸间质细胞。已经证实，氟可以透过血一睾屏障，引起睾丸结构的损伤，因而影响睾丸的生精功能。研究表明，染氟小鼠精母细胞缺乏分化及不能成熟，精子生成受阻，由此可见，氟中毒可以损伤生精细胞和精子发生。同时，SarkarSD和Chinoy也证明了氟破坏生精上皮，损伤各级生精细胞，从而影响精子的发生过程。

4.1.3氟对睾丸内分泌功能的影响睾丸的间质细胞分泌睾酮（T）、双氢睾酮（DHT）和雄烯二酮三种激素，支持细胞分泌的一种糖蛋白激素叫抑制素。其中以双氢睾酮活性最强，其次为睾酮。已经证明，氟能干扰涉及雄性生殖的多种激素系统。氟对睾丸内分泌功能的影响，包括直接和间接影响。直接影响就是氟直接作用于T、DHT；间接作用，即氟通过下丘脑-垂体-睾丸轴，来影响睾丸的内分泌功能。

4.1.4氟对睾丸结构和功能损伤的可能性机制氟穿过血睾屏障后，其对睾丸损伤和精子发生的干扰机制如何呢？从近几年的研究来看，主要机制包括：减少了生精细胞上的表皮生长因子和其受体的表达；改变了支持细胞和间质细胞上的G-protein耦联受体介导的跨膜信号转导。此外，研究发现，间质细胞分泌睾酮离不开黄体生成素的调节，黄体生成素受G-protein耦联受体介导的跨膜信号转导的调控。因此氟改变G-protein耦联受体，可能会抑制睾酮的释放，从而影响精子发生。

4.2氟中毒对精子结构和功能的损伤

4.2.1氟对精子结构的损伤精子形似蝌蚪，分头、尾两部分。包括线粒体，顶体和鞭毛。

Chinoy观察了氟化钠对射精后清洗的人体精子的作用，他发现20mm后，由于氟化物的积聚逐渐增加，导致精子膜损伤，溶酶体活性降低，精子头部拉长，顶体缺失，尾部成圈状。

4.2.2氟对精子功能的影响精子的功能包括精子的获能和顶体反应。对于有毒物质而言，精子的结构最容易受到攻击。研究发现，氟可以引起精子顶体缺陷，降低精子顶体蛋白和透明质酸酶的水平。

4.2.3氟对精子结构和功能损伤的可能性机制至于氟对精子结构和功能的损伤机制，从研究文献来看，主要集中于三个潜在的影响：氧化应激、锌缺乏和信号转导。氧化应激，体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。脂质超氧化是氟对精子损伤的可能性机制之一。之所以脂质超氧化最容易引起精子损伤，是因为精子质膜包含大量的多不饱和脂肪酸。

锌是微量元素的一种，是体内数十种酶的主要成分。然而，高氟的摄入可以导致睾丸和雄性生殖系统的锌缺乏。锌缺乏不仅会抑制睾酮的分泌，更为重要的是，引起睾丸的氧化应激，结果导致精子质量降。

细胞信号转导是生命活动的一种最基本最主要的方式。已经证明，氟干扰信号转导，特别是参与精子获能和顶体反应的通路。

精子获能的一个主要指标是酪氨酸磷酸化，精子顶体反应的一个主要方面是肌动蛋白聚合。同时，文献报道氟中毒确实降低了精子头部的酪氨酸磷酸化和肌动蛋白聚合水平，说明氟中毒引起的信号转导损伤，可能是氟对精子结构和功能损伤的机制之一。

4.3氟中毒对下丘脑-垂体-性腺轴的影响

机体内分泌系统有三大分支系统，下丘脑、垂体、甲状腺轴；下丘脑、垂体、肾上腺轴；下丘脑、垂体、性腺轴。由此可见，下丘脑和垂体可以说是机体内分泌的控制中心。睾丸的生精和内分泌功能受下丘脑、垂体、性腺轴的调节。而下丘脑、垂体、性腺轴的活动又受到雄激素和抑制素的负反馈调节。至于氟是怎么干扰下丘脑、垂体、性腺轴的呢？马晓英等以雄性Wistar大鼠为实验动物，结果发现氟能升高血清下丘脑促性腺激素释放激素水平；升高卵泡刺激素（FSH），而间质细胞刺激素（ICSH）不变，IC-SH/FSH比值降低；血清睾酮（T）降低。因此，氟对下丘脑、垂体、性腺轴的干扰可能会引起雄性生殖干扰。

5.氟对雌性生殖系统的作用

事实上氟及其他因素，对雌性生殖也有一定的影响。

经大量的研究表明，相对于雄性生殖来说，氟对动物雌性生殖系统的影响是比较轻微的，大多数有意义的变化只发生在氟化物的高剂量和长期作用下。对于卵巢和别的雌性生殖器官或组织是否是氟作用的靶器官或组织？这些高剂量长期作用下动物发生的变化是特有的还是对别的系统或组织影响的继发反应？仍需进一步研究。

（编辑：赵晓松）