氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法对老年短暂性脑缺血发作患者血清VEGF、MMP-9、Ang-Ⅱ的影响

赵巧华

宁夏固原市人民医院 神经内科，宁夏 固原 756000



氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法对老年短暂性脑缺血发作患者血清VEGF、MMP-9、Ang-Ⅱ的影响

赵巧华

宁夏固原市人民医院 神经内科，宁夏 固原 756000

摘要：〔目的〕 研究氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法对老年短暂性脑缺血发作患者血清VEGF、MMP-9、Ang-Ⅱ的影响。〔方法〕 选择86例短暂性脑缺血发作老年患者纳入研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组各43例，观察组患者接受氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法，对照组患者接受阿司匹林单药治疗，比较两组血清血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)、血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)含量、治疗效果。〔结果〕 治疗效果：观察组有效率95.35%明显高于对照组65.12%(χ2=12.390，P<0.05)；血清学指标：观察组患者血清VEGF含量明显高于对照组，MMP-9、Ang-Ⅱ含量明显低于对照组(t=11.138～16.309，P<0.05)；安全性：观察组TIA复发率16.28%明显低于对照组34.88%(χ2=3.909，P<0.05)；两组发生脑卒中、出血性不良事件比较差异无统计学意义 (χ2=1.911～2.048，P>0.05)。〔结论〕 氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法有助于增加血清VEGF含量、降低血清MMP-2和Ang-Ⅱ含量，预防TIA复发及脑梗死的发生，提高治疗效果。

关键词：短暂性脑缺血发作；氯吡格雷；阿司匹林；VEGF；MMP-9；Ang-Ⅱ

随着人口老龄化的加重，缺血性脑血管疾病的发病率不断升高，其中短暂性脑缺血发作(transient iscehemic attacks, 常见的一类缺血性脑血管疾病，也是预测缺血性脑卒中发生的独立危险因素。TIA对缺血性脑卒中具有预警和预测价值，需要及时进行干预和治疗，进而降低脑梗死的发生率[1]。抗血小板药物是治疗脑缺血性疾病、预防缺血性脑卒中的常用药物，氯吡格雷和阿司匹林是两类作用机制不同的抗血小板药物[2]。本文采取随机对照研究的方式，探讨氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法对老年短暂性脑缺血发作患者血清VEGF、MMP-9、Ang-Ⅱ的影响。

1对象与方法

1.1对象

选择2012年7月至2014年9月期间在我院就诊的86例短暂性脑缺血发作老年患者纳入研究对象，所有患者均符合短暂性脑缺血发作的诊断标准，首次发病且于发病后72 h内入院治疗，经MRI检查证实颅内无出血、梗死病灶，排除一个月内有手术史、放射治疗史者，患有严重心肌梗死、消化道疾病者。本次研究报请医院伦理委员会批准，告知患者研究事项，且所有患者或家属均签署知情同意书。采用随机数字表法分为观察组和对照组各43例。观察组：男27例，女16例；年龄61～75岁，平均(66.58±7.67)岁；每次缺血发作时间(52.38±8.38)min；合并高血压15例，糖尿病10例，高脂血症8例。对照组：男29例，女14例；年龄61～74岁，平均(66.24±7.13)岁；每次缺血发作时间(51.98±7.24)min；合并高血压13例，糖尿病9例，高脂血症10例。两组患者性别、年龄、缺血发作时间、合并疾病、血清学指标等资料比较，差异无统计学意义(P<0.05)。

表1　两组治疗效果比较

表2　两组患者治疗前后血清学指标比较±s)

注：与治疗前比较，t=17.954～33.107, P<0.05；与对照组治疗后比较，t=11.138～16.309, P<0.05。

1.2治疗方法

对照组患者治疗方法如下：阿司匹林(陕西白鹿制药股份有限公司，批准文号：国药准字H61023177，规格100 mg*24片，批号111215)100 mg/d、阿托伐他汀(北京嘉林药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20093819，规格20mg*7片；批号111012)20 mg/d口服；观察组患者治疗方法如下：第1d给予氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20000542；规格25 mg*25片；批号120110)300 mg、阿司匹林300 mg、阿托伐他汀20 mg顿服，第2 d开始给予氯吡格雷75 mg/d、阿司匹林100 mg/d、阿托伐他汀20 mg/d治疗。合并疾病患者均给予降糖、降压、降脂等对症治疗，避免并发症对脑缺血的影响。

1.3观察指标

1.3.1血清学指标治疗前和治疗后4周时，采集两组患者空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min得到血清标本，采用酶联免疫吸附法检测血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、基质金属蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase 9, MMP-9)、血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ, Ang-Ⅱ)的含量。所有试剂均购自北京晶美生物工程有限公司。

1.3.2安全性随访6 mon，观察两组患者TIA复发、脑卒中、出血性不良事件。

1.4疗效判断标准

参照《中国脑血管病防治指南》拟定疗效评价标准，显效：治疗1 d内病情得到有效控制；有效：治疗2～3 d内病情得到有效控制，且30 d内无发再发作；无效：病情未被控制，患者反复发作。

1.5 统计学方法

2结果

2.1治疗效果

观察组显效16例，有效25例，有效率95.35%明显高于对照组65.12%(χ2=12.390，P<0.05)，见表1。

2.2血清学指标

治疗前，两组患者的血清VEGF、MMP-9、Ang-Ⅱ含量比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后4周时，两组患者的血清VEGF呈升高趋势，MMP-9、Ang-Ⅱ含量呈降低趋势；观察组患者血清VEGF含量明显高于对照组，MMP-9、Ang-Ⅱ含量明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3安全性

随访6 mon内，观察组TIA复发7例，脑卒中1例；对照组TIA复发15例，脑卒中4例，出血性不良事件2例。观察组TIA复发率16.28%明显低于对照组34.88%(χ2=3.909，P<0.05)；两组发生脑卒中、出血性不良事件比较，差异无统计学意义(2.33% vs 9.30%, 0.00% vs 4.65%)(χ2=1.911～2.048，P>0.05)。

3讨论

短暂性脑缺血发作(TIA)是指在多种因素作用下导致的颅内动脉一过性或短暂性供血不足，表现为短暂性运动功能障碍、感觉功能障碍以及失语症等，临床症状多在1 h内完全消失[3]。目前,关于TIA发病机制的研究[4]认为，以下几种学说与TIA的发生有关：①栓子栓塞学说：大动脉内斑块不稳定，斑块脱落成为栓子并造成远端小血管栓塞，进而导致TIA发生；②低灌注学说：血管狭窄会造成血流量减少、脑组织灌注减少，进而造成TIA发生；③血管痉挛学说：血管痉挛造成血流量减少、灌注减少。

栓子栓塞学说[5]是造成TIA发生最为认可的机制，进行抗血小板治疗以减少血栓形成能够预防TIA的发生。抗血小板治疗是TIA二级预防的常用方法，常用的抗血小板药物包括氯吡格雷以及阿司匹林，两种药物能够通过不同的作用机制发挥抗血小板效应[6]。阿司匹林能够降低环氧合酶的活性，减少血栓素A2的合成，进而抑制血小板的释放和聚集，防止血栓形成。氯吡格雷是新型的抗血小板药物，能够通过选择性拮抗二磷酸腺苷受体的方式来抑制血小板聚集、预防血栓形成[7]。TIA患者发展为缺血性脑梗死的风险较大，单独使用阿司匹林进行抗血小板治疗不足以有效预防血栓形成，需要联合使用不同作用机制的抗血小板药物[8]。

研究[9]发现，观察组有效率明显高于对照组，随访6 mon，观察组TIA复发率明显低于对照组，且无出血性事件发生，国内外学者也有类似文献报道[10]，提示氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法能够发挥更为理想的抗血小板效应，减少TIA复发次数、预防缺血性脑卒中的发生。

在TIA病情发展的过程中，多种分子参与了疾病病情的变化。血管内皮生长因子(VEGF)是一类多功能细胞因子，具有强大的促血管新生效果，能够通过与相应的膜受体VEGFR结合来促进血管内皮细胞增殖、诱导新生血管形成。在TIA的病情发展过程中，VEGF能够诱导缺血局部脑组织生成侧支循环、代偿性增加缺血脑组织的血供[11]。研究中我们发现，两组患者的血清VEGF呈升高趋势且观察组患者的血清VEGF含量高于对照组。说明氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法能够增加VEGF生成，有利于缺血局部侧支循环的的生成。

基质金属蛋白酶9(MMP-9)和血管紧张素2(Ang-Ⅱ)也参与TIA病情的发展。MMP-9能够降解细胞外基质中的多种成分，进而造成动脉斑块性质改变、斑块脱落并成为栓子，增加局部动脉栓塞的风险。Ang-Ⅱ具有强大的缩血管效应，能够造成颅内动脉收缩和痉挛，影响脑组织血供并造成TIA的发生[12]。观察组患者的血清MMP-9、Ang-Ⅱ含量低于对照组。提示氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法能够减少MMP-9、Ang-Ⅱ含量，预防斑块性质进展以及血管痉挛的发生。

综上所述，氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法能够预防TIA复发以及缺血性脑梗死的发生，增加血清VEGF含量、降低血清MMP-2和Ang-Ⅱ含量，提高治疗效果。因受到样本对象来源与数量的限制，且缺乏对血清学指标的动态观察，可能会影响到结论的准确性，有待于扩大样本展开更深入研究去求证。

参考文献：

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[2] 杨剑文，杨期明，徐玉艳，等. 短暂性脑缺血发作患者氯吡格雷联合阿司匹林治疗的临床观察[J]. 中华老年心脑血管病杂志，2013，15(6):652-653.

[3] 成光胜. 氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法对老年短暂性脑缺血发作二级预防疗效及安全性[J]. 中国现代医生，2014,52(10):30-31.

[4] 安萍. 氯吡格雷联合阿司匹林在短暂性脑缺血发作中的疗效及安全性研究[J]. 中国医药科学，2012,2(4):106-107.

[5] 郭文波，燕子安，刘文阁，等. 氯吡格雷与阿司匹林联合阿托伐他汀治疗短暂性脑缺血发作疗效研究[J]. 中国药业，2014,23(22):27-28.

[6] Nomani F, Kamal AK. LOAD: a pilot study of the safety of loading of aspirin & clopidogrel in acute ischaemic stroke and transient ischaemic attack. Is the loading dose of aspirin and clopidogrel a good alternative for patients with acute ischaemic stroke and TIA? How this will impact our clinical practice?[J]. J Pak Med Assoc, 2013,63(10):1316.

[7] 黄伟. 氯吡格雷联合阿司匹林治疗老年短暂性脑缺血发作[J].贵阳医学院学报，2015,40(4):381-383, 387.

[8] Yang F, Lei H, Jiang W, et al. Initial 3-Weeks' Apixaban Versus Dual-antiplatelet Therapy (Clopidogrel and Aspirin) followed by Clopidogrel alone in high-risk patients with Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events (ADANCE): study protocol for a randomized controlled trial[J]. Clin Drug Investig, 2014,34(11):61.

[9] 隋欣，赵宏. 氯吡格雷片联合阿托伐他汀治疗短暂性脑缺血发作的疗效[J]. 中国老年学杂志，2013,33(15):3726-3727.

[10] Hankey GJ, Hacke W, Easton JD, et al. Effect of clopidogrel on the rate and functional severity of stroke among high vascular risk patients: a prespecified substudy of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) trial[J]. Stroke, 2010,41(8):1679-1683.

[11] 杨永刚，赵会颖，张建平. 缺血预适应对急性脑梗死患者血清 VEGF、MMP-9和NSE水平及预后的影响[J]. 河北医药，2014,36(9):1350-1351.

[12] 严澎，郭军红. 重组人促红细胞生成素对大鼠急性脑缺血脑组织中肿瘤坏死因子-α基质金属蛋白酶-9和血管生成素-2表达的影响[J]. 中国药物与临床，2011,11(1):8-10.

[责任编辑段金卯]

Effect of sequential clopidogrel and aspirin therapy on serum VEGF affect MMP-9, Ang-Ⅱ contents of elderly patients with transient ischemic attack

ZHAO Qiaohua

Department of interrial medicne, people's hospital of Guyuan, Ningxia Guyuan 756000, China

Abstract:〔Objective〕To study the effect of sequential clopidogrel and aspirin therapy on serum VEGF affect MMP-9, Ang-Ⅱ contents of elderly patients with transient ischemic attack. 〔Methods〕86 cases elderly patients with transient ischemic attack were enrolled in the study and randomly divided into control group and observation group. Observation group received clopidogrel and aspirin sequential therapy, the control group received aspirin monotherapy. Then treatment condition and serum VEGF, MMP-9, Ang-Ⅱ contents were compared. 〔Results〕Curative effect: observation group efficient 95.35% was significantly higher than that of control group 65.12%(χ2=12.390, P<0.05); Serological indexes: observation group patients serum VEGF content were significantly higher than the control group, MMP -9, Ang - Ⅱ content were significantly lower than the control group(t=11.138～16.309, P<0.05); Security:observation group TIA recurrence rate 16.28% was significantlylower than the control group 34.88% (χ2=3.909, P<0.05); there were no statistically difference of stroke, hemorrhagic adverse events between two groups(χ2=1.911～2.048, P>0.05). 〔Conclusion〕Sequential clopidogrel and aspirin therapy can help increase the serum VEGF levels, decrease serum MMP-2 and Ang-Ⅱ content, prevent recurrence of the disease and the occurrence of ischemic stroke, then improve therapy effect.

Key words:Transient ischemic attack; Clopidogrel; aspirin; VEGF; MMP-9; Ang-Ⅱ

中图分类号：R743

文献标志码：A

作者简介：赵巧华(1976-)，女，宁夏人，副主任医师，从事脑血管病，神经变性病、周围神经病、癫痫、肌病等诊治工作。

收稿日期：2015-10-12

文章编号：1672-7606(2016)01-0036-04