经导管肝动脉栓塞与肝动脉灌注化疗栓塞在原发性肝癌介入治疗中的远期疗效比较

武中林，李智岗，吴晓云，吴勇超，荣小翠，李顺宗

050011河北省石家庄市，河北医科大学第四医院放射科



·论著·

经导管肝动脉栓塞与肝动脉灌注化疗栓塞在原发性肝癌介入治疗中的远期疗效比较

武中林，李智岗，吴晓云，吴勇超，荣小翠，李顺宗

050011河北省石家庄市，河北医科大学第四医院放射科

【摘要】目的比较经导管肝动脉栓塞(TAE)和肝动脉灌注化疗栓塞(TACE)在原发性肝癌(PLC)介入治疗中的远期疗效。方法选取2004年1月—2011年12月河北医科大学第四医院收治的PLC患者258例，将患者按照采取的治疗方法分为TAE组(n=91)和TACE组(n=167)。在数字减影血管造影(DSA)下，TAE组行肿瘤供血动脉栓塞术，TACE组行肿瘤供血动脉灌注化疗栓塞术。以首次介入治疗为起点，以患者死亡或截至随访时间为终点，随访截止时间为2014-12-31。应用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank检验比较TAE组与TACE组生存率。结果两组Child-Pugh分级比较，差异有统计学意义(P<0.05)。TAE组1年、2年和3年的生存率分别为45.1%、24.2%、14.7%，中位生存时间为12.0个月；TACE组1年、2年和3年的生存率分别为53.3%、30.5%、20.4%，中位生存时间为14.6个月，两组生存率比较，差异无统计学意义(χ2=1.018，P=0.313)。当肿瘤直径>10 cm时，TAE组(n=17)1年、2年和3年的生存率分别为17.6%、5.9%、0，TACE组(n=18)分别为44.4%、33.3%、27.8%，两组生存率比较，差异有统计学意义(χ2=5.652，P=0.017)。结论TAE与TACE是治疗中晚期PLC的有效方法，两者的远期疗效无差异，但当肿瘤直径>10 cm时，TACE的远期疗效优于TAE。

【关键词】肝肿瘤；肝动脉栓塞；肝动脉灌注化疗栓塞；疗效比较研究

武中林，李智岗，吴晓云，等.经导管肝动脉栓塞与肝动脉灌注化疗栓塞在原发性肝癌介入治疗中的远期疗效比较[J].中国全科医学，2016，19(11)：1292-1296.[www.chinagp.net]

Wu ZL，Li ZG，Wu XY，et al.Long-term efficacy of TAE and TACE in primary liver cancer interventional treatment[J].Chinese General Practice，2016，19(11)：1292-1296.

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)全球每年新增病例中有55%发生在我国[1-2]，大多数患者在确诊时已达晚期，只有不到20%的患者能够接受手术治疗[3]。随着介入放射学的发展，经导管肝动脉介入治疗现成为非手术治疗PLC首选和最有效的方法[2-4]。由于肝癌细胞存在多重耐药基因，目前仍无有效的化疗方案[3，5-6]，因此有学者采用肝动脉栓塞(transarterial embolization，TAE)治疗PLC，还有学者认为肝动脉灌注化疗增加了肿瘤区域化疗药物浓度及携带化疗药物的碘油可对瘤体起到持续杀灭作用[2，7]，遂采用肝动脉灌注化疗栓塞(transhepatic arterial chemoembolization，TACE)治疗PLC。在我国90%以上的PLC患者同时伴有不同程度的肝硬化及肝功能储备下降，研究显示，TACE的肝动脉灌注化疗可引起非肿瘤组织中的肝细胞凋亡，加重患者的肝硬化程度及肝损伤，而影响患者的生存质量及生存期[8-9]。目前国内有关TAE与TACE对PLC患者远期疗效的研究较少，因此，本研究旨在明确TAE与TACE的远期疗效是否存在差异，为PLC的介入治疗提供理论依据。

1资料与方法

1.1一般资料选取2004年1月—2011年12月河北医科大学第四医院收治的PLC患者258例，其中男219例，女39例；年龄26～88岁，平均年龄(57.8±10.5)岁。依据中国抗癌协会肝癌专业委员会2001年在广州召开的第八届全国肝癌学术会议上正式通过的原发性肝癌的临床诊断标准，首次介入术前由超声、CT、MRI检查中至少2种影像学检查诊断，临床分期按照BCLC分期(barcelona clinic liver cancer)；患者肝、肾功能检查值在参考值3倍以内，无严重心、肺、肾功能障碍，KPS评分≥60分。患者均签署TAE或TACE治疗知情同意书。将患者按照采取的治疗方法不同，分为TAE组和TACE组，TAE组91例，其中男79例，女12例；年龄32～83岁，平均年龄(59.3±10.4)岁。TACE组167例，其中男140例，女27例；年龄26～88岁，平均年龄(56.9±10.5)岁。

1.2介入治疗所有患者采用Seldinger技术穿刺股动脉，经股动脉置入5F-RH导管，将导管插至腹腔干或变异肝动脉行数字减影血管造影(DSA)，分析DSA图像，结合患者上腹部强化CT或MRI明确肝内肿瘤的部位、大小、数量及供血动脉情况以及有无门静脉瘤栓、动静脉瘘等。

本研究背景：

经导管肝动脉介入治疗包括TAE和TACE，由于肝癌细胞存在多重耐药基因，目前仍无有效的化疗方案，TACE的化疗药物能否使PLC患者生存获益及改善患者预后受到了质疑。因此，明确TAE与TACE的远期疗效是否存在差异，为PLC血管内介入治疗方式的选择提供理论依据，具有重要的临床指导意义。

1.2.1TAE组将5F-RH导管超选至肿瘤供血动脉，如病灶局限于肝脏某叶或某段时，使用微导管行超选择，单纯使用进口碘化油(France Guerbet，12LU607A)作为栓塞剂，根据肿瘤血供及肝功能情况，在透视监视下缓慢行肿瘤供血动脉栓塞术，最后部分患者用自制明胶海绵碎末加强栓塞，栓塞效果为复查造影肿瘤染色消失、主干存在。

1.2.2TACE组介入术前依据患者肝肾功能及一般情况选择铂类+5-Fu+亚叶酸钙+阿霉素(或羟喜树碱、丝裂霉素)四药联合方案行肝固有动脉或肝左、右动脉灌注化疗术，灌注时间30 min以上。然后行肿瘤供血动脉栓塞术，操作步骤与TAE组不同之处在于：使用进口碘化油与化疗药物混合制成乳剂作为栓塞剂，其余操作步骤完全一致。

1.3毒副作用两组患者介入术后常规给予保肝、水化、支持及对症治疗，两组患者无严重介入治疗相关并发症，主要毒副作用为恶心、呕吐及食欲下降等消化系统反应和轻度的骨髓抑制，栓塞后综合征主要为发热、肝区不适或肝区疼痛等经对症处理后缓解。

1.4复查介入术后第3天复查肝肾功能、血常规，如肝肾功能检验值在参考值2倍以内者出院。治疗间隔一般4～6周，对于肝内肿瘤碘油沉积良好者、肝肾功能较差者、体质明显异常者，适当延长治疗间隔时间。

1.5随访以首次介入治疗为起点，以患者死亡或截至随访时间为终点，主要通过电话方式进行随访，随访截止时间为2014-12-31。

2结果

2.1两组患者一般资料比较两组患者性别、年龄、介入次数、肿瘤位置、肿瘤个数、肿瘤最大径、有无动静脉瘘、门静脉瘤栓、远处转移、腹腔转移、腹腔积液、肝硬化、HBsAg、甲胎蛋白(AFP)、BCLC分期比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者Child-Pugh分级比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2两组患者生存率比较TAE组1年、2年和3年的生存率分别为45.1%、24.2%、14.7%，中位生存时间为12.0个月；TACE组1年、2年和3年的生存率分别为53.3%、30.5%、20.4%，中位生存时间为14.6个月；两组生存率比较，差异无统计学意义(χ2=1.018，P=0.313，见图1)。当肿瘤直径>10cm时，TAE组1年、2年和3年的生存率分别为17.6%、5.9%、0，TACE组分别为44.4%、33.3%、27.8%，两组生存率比较，差异有统计学意义(χ2=5.652，P=0.017，见图2)。

3讨论

PLC发病率高且预后较差，如仅采取对症支持治疗，患者中位生存期<3个月[10]，严重危害了人类的身体健康和生命安全。1975年Goldstain创立了TAE，随后WallaceVPChuang等学者创立了TACE[11]，TAE和TACE的问世有效地控制了肿瘤生长，明显延长了患者生存期，该技术在全球范围内得到迅速推广，现成为非手术治疗PLC首选和最有效的治疗方法[2-4]。

注：TACE=肝动脉灌注化疗栓塞，TAE=肝动脉栓塞

图1TAE组和TACE组生存曲线比较

Figure 1Comparison of survival curves between TAE group and TACE group

图2　当肿瘤直径>10 cm时，TAE组和TACE组生存曲线比较

Figure 2Comparison of survival curves between TAE group and TACE group in the case of tumor diameter >10 cm

表1　两组患者一般资料比较

注：TACE=肝动脉灌注化疗栓塞，TAE=肝动脉栓塞，AFP=甲胎蛋白；a为t值

肝脏是唯一一个接受肝动脉及门静脉双重供血的器官，当肝动脉血流受阻时，门静脉血流可以代偿性增加，维持肝脏的正常功能。TAE和TACE治疗PLC的理论基础是肿瘤的血供来自肝动脉，PLC的血供95%～99%来自肝动脉[3]，TAE或TACE一方面可有效阻断或减少肿瘤的供血，另一方面可以保证正常的肝脏组织不受影响。虽然理论如此，但TAE或TACE仍不可避免地引起肝损伤，即使使用超选择性栓塞，因肝内血液循环的特点如肝血窦、侧支、吻合支等，也无法避免栓塞剂进入正常肝组织，虽然正常肝细胞的血供主要来自门静脉，但肝细胞代谢所需要的氧有一半来自肝动脉，栓塞剂沉积于正常肝组织的小动脉和毛细血管，引起肝组织的缺血、缺氧，导致肝细胞受损，缺氧又使肝组织产生大量的自由基，激活溶酶体系统，导致肝细胞的ATP酶功能障碍，细胞膜出现溶解断裂，引起肝细胞坏死[12]，这是TAE或TACE造成肝损伤的主要原因。循证医学证实，在保证疗效的前提下，PLC的TAE或TACE治疗倾向于超选择性栓塞[3，13]，可最大限度地减少对正常肝组织的损伤。如何在极大保护正常肝组织的前提下实现瘤灶的完全栓塞，实现最小创伤、最大脏器保护和最佳康复效果成为现代介入放射学追求的目标。

在我国90%以上的PLC患者同时伴有不同程度的肝硬化及肝功能储备下降，肝功能已处于临界值，因此TAE或TACE治疗的同时保护正常肝组织至关重要。研究显示，TACE的化疗药物可引起非肿瘤组织中的肝细胞凋亡，进一步加重患者的肝损伤及肝硬化程度，而影响患者的生存期及生存质量[8-9]。罗荣光等[14]将44例BCLC分期为A期或B期的PLC患者分为TAE组、经动脉碘油化疗栓塞(TOCE)组及联合采用TAE、TOCE及TACE组，3组患者经导管栓塞治疗次数及生存期比较无差异。Cammà等[15]对18个随机对照临床试验数据分析显示，使用不同肝动脉灌注化疗方案的TACE与单纯栓塞的TAE在治疗PLC时，TACE并没有明显的生存优势，化疗药物对抑制肿瘤生长及患者预后没有显著影响。Meyer等[16]对临床分期为Ⅱ期无法行手术治疗的PLC患者进行研究，发现TACE组的生存获益未超过TAE组，TAE组与TACE组中位生存期分别为17.3个月和16.3个月，无进展生存期为7.2个月和7.5个月。因此，TACE的化疗药物能否使PLC患者生存获益及改善患者预后受到了质疑。本研究结果显示，TAE组和TACE组的1年、2年、3年的生存率比较无差异，提示TACE的化疗药物未使患者的生存获益，分析原因可能是：(1)肝癌细胞存在多重耐药基因，使化疗药物难以起到杀灭肿瘤的作用。(2)PLC患者除了肿瘤负荷以外，同时伴有不同程度的肝硬化及肝功能储备下降，导致化疗药物的代谢吸收障碍。(3)化疗药物可通过不同的途径促发肝细胞凋亡。(4)化疗药物损伤肝细胞后，直接刺激肝脏间质内的星形细胞增殖，合成胶原纤维，加重肝纤维化的程度。TACE术后最常见的并发症是肝损伤，发生率为22%～66%，大多数患者的肝损伤是一过性的，一些严重肝损伤患者会出现黄疸、腹腔积液，甚至肝性脑病、急性肝衰竭[8-9，17]。冯龙等[18]研究显示，低剂量化疗药物TACE组术后肝纤维化指标低于常规化疗药物TACE组，低剂量组与常规剂量组1、2年生存率比较无差异，PLC患者采用低剂量化疗药物TACE术可取得与常规剂量化疗药物一样的疗效，并且可以减轻肝纤维化的发生。在临床工作中肝功能欠佳、一般状况较差、晚期的PLC患者多采取TAE治疗，笔者在本研究发现，TAE组中Child-Pugh B级患者所占比例(21/91)明显高于TACE组(22/167)，进一步提示TACE的化疗药物未使患者的生存获益，同时提示在介入治疗中应减少化疗药物的应用，不仅降低了化疗药物引起的肝损伤的发生，而且降低了患者的治疗费用。

影响PLC介入治疗远期疗效的因素有很多，临床上将肿瘤直径>10 cm的认为是巨块型肝癌，研究显示，肿瘤最大直径>10 cm及门静脉癌栓是影响中晚期PLC预后的独立危险因素[19]。本研究结果显示，当肿瘤直径>10 cm时，TACE组生存率明显高于TAE组；两组患者在肿瘤最大直径>10 cm的病例数无差异；提示TACE的化疗药物可使巨块型肝癌患者的生存获益。笔者分析，巨块型肝癌多为膨胀性生长，存在假性包膜，假包膜可以阻挡化疗药物及碘油进入周围正常肝组织，减轻了患者的肝损伤，也可能是巨块型肝癌的相对组织学类型对化疗药物更加敏感。提示对于存在假性包膜的PLC患者，介入术中尽量行超选择性肿瘤供血动脉灌注化疗栓塞，尽可能多地注入碘化油与化疗药物混合而制成的乳剂，最后可用自制明胶海绵碎末或明胶海绵颗粒栓塞近端肿瘤供血血管，尽量使肿瘤去血管化，以期达到最大疗效。

目前关于TACE疗效的文章国内外有大量报道，但是关于TAE与TACE远期疗效对比分析的报道并不多见，本研究为回顾性研究，需要进一步行前瞻性研究。随着现代医学的发展，以疾病为中心的生物医学模式，正在被以人为中心的综合治疗模式所取代，如何进一步改善患者的生活质量并延长生存期，是临床上治疗中晚期PLC的重点探究项目。

作者贡献：武中林进行课题设计与实施、撰写论文、成文并对文章负责；吴晓云、吴勇超、荣小翠进行课题实施、临床资料收集整理、随访、统计学分析；李智岗、李顺宗进行课题设计、质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：贾萌萌)

Long-term Efficacy of TAE and TACE in Primary Liver Cancer Interventional Treatment

WUZhong-lin，LIZhi-gang，WUXiao-yun，etal.

DepartmentofRadiology，theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050011，China

【Abstract】ObjectiveTo analyze the long-term efficacy of transarterial embolization(TAE)and transarterial chemoembolization(TACE)in primary liver carcinoma(PLC)interventional treatment.MethodsWe enrolled 258 PLC patients who were admitted into the Fourth Hospital of Hebei Medical University from January 2004 to December 2011，and assigned them into TAE group(n=91) and TACE group(n=167) according to treatment methods.TAE group underwent blood supply artery embolization by digital subtraction angiography(DSA)，and TACE group underwent TACE.The first intervention treatment was taken as the starting point，and death and end of follow-up(until 2014-12-31)were taken as the end points.Kaplan-Meier method was used to conduct survival analysis，and Log-rank method was used to compare the survival rate between TAE group and TACE group.ResultsThe two groups were not significantly different in Child-Pugh staging(P<0.05).1-year，2-year，3-year survival rates and median survival time were 45.1%，24.2%，14.7% and 12.0 months for TAE group and were 53.3%，30.5%，20.4% and 14.6 months for TACE group，and there were no significant differences in survival rates between the two groups(χ2=1.018，P=0.313).In the case of tumor diameter>10 cm，1-year，2-year，3-year survival rates were 17.6%，5.9% and 0 for TAE group(n=17)and 44.4%，33.3% and 27.8% for TACE group(n=18)，and the two groups were significantly different in survival rate(χ2=5.652，P=0.017).ConclusionTAE and TACE have become preferred effective methods for middle and late stage PLC，and there is no significant difference in long-term efficacy between the two treatment methods，while the long-term efficacy of TACE is superior to that of TAE in the case of tumor diameter>10 cm.

【Key words】Liver neoplasms；Transarterial embolization；Transcatheter arterial chemoembolization；Comparative effectiveness research

(收稿日期：2015-11-10；修回日期：2016-02-15)

【中图分类号】R 735.7

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.11.013

通信作者：李顺宗，050011河北省石家庄市，河北医科大学第四医院放射科；E-mail：lishunzong2005@163.com

基金项目：河北省强势特色学科资助项目(冀教高[2005]52号)