基于非高斯分布模型的扩散加权成像在体部疾病中的应用

王科，潘婷，周欣，吴光耀*

王科, 潘婷, 周欣, 等.基于非高斯分布模型的扩散加权成像在体部疾病中的应用.磁共振成像, 2016, 7(1): 71–76.



基于非高斯分布模型的扩散加权成像在体部疾病中的应用

王科1，潘婷1，周欣2，吴光耀1*

王科, 潘婷, 周欣, 等.基于非高斯分布模型的扩散加权成像在体部疾病中的应用.磁共振成像, 2016, 7(1): 71–76.

[摘要]常规扩散加权成像(DWI)在超高b值时，单指数模型不再适用，细胞外间隙水分子的扩散偏离高斯分布，需要更复杂的模型来分析这种非高斯扩散。扩散峰度成像(DKI)能描述水分子的这种非高斯扩散行为，得到额外的参数K(app)，K(app)不仅能反映组织细胞界面数，还有反映组织细胞微观结构的异质性和不规则性的潜能。近年来DKI在脑外的研究渐多，尤其是在前列腺，研究显示DKI能提高肿瘤检测和准确分级。放射科医师对DKI模型及其参数的准确理解，有助于评估肿瘤环境、肿瘤分型以及治疗反应。作者旨在综述体部非高斯扩散模型DKI的基本原理、生物学相关性、技术要点及在体部中的临床应用。

[关键词]非高斯分布；弥散磁共振成像；弥散峰度成像；人体

国家自然科学基金(编号：81171315，81227902)

作者单位

1.武汉大学中南医院MR室，武汉430071

2.中国科学院武汉物理与数学研究所，武汉磁共振中心，波谱与原子分子物理国家重点实验室，中国科学院生物磁共振分析重点实验室，湖北430071

吴光耀，E-mail：wuguangy2002@16 3.com

The application of non-Gaussion DWI model in body diseases

WANG Ke1, PAN Ting1, ZHOU Xin2, WU Guang-yao1*

1Department of Magnetic Resonance Imaging, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, China

2Key Laboratory of Magnetic Resonance in Biological Systems, State Key Laboratory of Magnetic Resonance and Atomic and Molecular Physics, National Center for Magnetic Resonance in Wuhan, Wuhan Institute of Physics and Mathematics, Chinese Academy of Sciences, Wuhan, 430071, China.

*Correspondence to: Wu GY, E-mail: Wuguangy2002@163.com

Received 31 Oct 2015, Accepted 24 Nov 2015

ACKNOWLEDGMENTS National Natural Science Foundation of China (NSFC) (No.81171315，81227902).

Abstract When perform diffusion-weighted imaging (DWI) at ultrahigh b-value, the standard monoexponential model analysis may not be suitable.Water molecules diffusion behaviors in the extracellular space away from Gaussian distribution, thus it is requiring a more sophisticated model for analysis the non-Gaussian behaviors of water.Diffusional kurtosis imaging (DKI) can describe this non-Gaussian diffusion effects of water and provide an additional parameter Kapp, which presumably reflects heterogeneity and irregularity of cellular microstructure, as well as the amount of interfaces within cellular tissue.A few studies have explored DKI outside the brain in rencent years.The most investigated organ is the prostate.Studies have shown that DKI can improve tumor detection and grading.A robust understanding of DKI is necessary for radiologists to better understand the meaning of DKI parameters in the context of different tumors and how these parameters vary between tumor types and in response to treatment.This article reviewed the basic principle, biological correlation, technique highlights and the clinical application in the body of DKI.

Key words Non-Gaussian; Diffusion magnetic resonance imaging; Diffusional kurtosis imaging; Human Body

扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)是目前惟一无创伤性评估活体组织水分子扩散运动的方法，多运用在中枢神经系统， DWI也能应用在体部，已成为体部MRI强有力工具。DWI通过不同扩散敏感梯度(b)采集相同组织系列图像，受扩散敏感梯度场强、梯度作用时间和间隔时间等因素影响，能计算参数图和定量评估组织内水分子扩散行为。临床上体部DWI常用b值为800～1000 s/mm2，ADC值的测量基于单指数拟合[1]，为了简化，这一模型假定水分子的扩散呈高斯(Gaussion)分布，随着b值的升高，信号强度(signal intensity, Si)呈指数形式衰减。

过去由于MR设备的限制，在b值过高时DWI图像信噪比较低，磁敏感伪影明显。随着技术进展，DWI在超高b值(b＞1000 s/mm2)时也能获得较好的信噪比[1-2]，但此时对信号强度用单指数模型拟合时，拟合曲线在b值大于1000 s/mm2后发生偏移，提示扩散呈非高斯分布，单指数模型在此时可能并不适用，需要更复杂的模型来分析。其中一种模型称为扩散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)。2005年Jensen等[2]首先描述了DKI方法。在过去十年DKI大多应用在中枢神经系统，最近有研究脑外器官的报道，如前列腺DKI能提高前列腺癌诊断率和提供分级信息等[3-5]。笔者旨在综述非高斯扩散模型DKI基本原理、生物学相关性、技术要点及在体部疾病中的应用。

1　 DKI基本原理

2　 DKI生物学相关性

DKI参数Kapp是一个现象学参数，在高b值时通过拟合Si衰减图上获得(但b值低于2500～3000 s/mm2)。Kapp没有直接的生物物理学基础，与ADC值相似，是表观参数，仅仅与一些生物物理学因素间接相关，如细胞外水分子运动的空间结构等。研究已经证明，在b值＜1000 s/mm2时，组织的ADC 值与细胞外间隙相关，反应细胞外间隙水分子扩散受阻程度，它主要受组织微观结构特性影响，如脉管、导管和细胞外空间弯曲度等[12-14]。因此，细胞排列、大小分布、细胞密度和细胞外空间的黏滞度、腺体结构和细胞膜完整性等诸多因素均会调节细胞外空间水分子运动。细胞膜增加、细胞膜疏水效应限制细胞外水分子的运动，将会使ADC值降低。水分子扩散受阻程度与细胞大小的一致性分布相关，但并非所有组织细胞成分增加均与ADC值呈负相关，如骨髓内较小尺寸造血细胞与较大脂肪细胞混合，细胞外微观结构变得复杂，其ADC值首先是增加而不是降低[15]，提示ADC值与细胞结构的相关性缺乏特异性。

Le Bihan[16]认为在纳米水平水并非是均匀物质，它具有有极性特征，在生物体内不同程度的氢键使水分子结合形成网簇状。在带电荷物质如极化细胞、细胞器膜或蛋白子分子表面，液态水分子可能呈三维排列。水分子广泛自我联系，导致水分子成层状，阻碍水分子运动，这些因素综合作用，反映了水分子的非高斯扩散。峰度测量对细胞和组织内成分与水分子相互作用有较大的潜在的特异性。有报道为了观察扩散信号强度对细胞内结构的敏感性，合成肿瘤细胞环境，发现在超高b值下，细胞核变大，ADC值降低，细胞核变小，ADC值升高，反映了水分子扩散与细胞内结构的相互作用[17]；前列腺癌DKI研究也支持这种相关性[11]。然而，完全理解非高斯模型仍较困难，包括其它非细胞因素的影响和准确Kapp测量等。

3　 体部DKI技术要点

3.1数据采集

DKI是超高b值下标准DWI序列，根据DKI公式[ 1 ],至少需要三个不同的b值才能计算得到Kapp值。实践中建议采集多于3个b值，其中至少包括高于和低于1000 s/mm2的b值各一个，这样能较好的拟合信号衰减曲线。如果最大b值不是足够的高，Si衰减图的偏离将存在缺陷，不会获得明显的非高斯扩散，测量值可能不准确。在脑组织DKI超高b值范围在2000～3000 s/mm2。

相比于脑组织，体部DWI随着b值增加信号衰减更快速。除了体部T2衰减较快速外，体线圈比头线圈缺乏较好的信号接收性能。因此，体部DKI最佳的最大b值比脑部的低，多在1500～2000 s/mm2范围[4-18]。DKI最小b值选择还应该考虑体素内不相干运动(introvoxel incoherent motion，IVIM)效应影响，尤其在低b值(低于400 s/mm2)。尽管低b值理论上离DKI超高b值很远，采集多个低b值像，还能做IVIM评估。但原则上DKI不需要如此，b值为0是可行的，选择较高的小b值≥200 s/mm2，可减轻毛细血管灌注效应对Si测量的影响。否则在拟合的曲线部分信号分配会不正确，同时包括IVIM和kurtosis效应，模型参数评估会发生错误。

再者，为了准确计算DKI参数，关键是需要采集高信噪比(signal to noise，SNR)的高b值图像，否则SI衰减图将受“本底噪声”(nosie floor)的影响。伪影将影响SI信号衰减图的曲率，Kapp产生偏倚，而噪声取决组织自身扩散特性。适当SNR其 Kapp的评估会在一合理区间(如高级别前列腺癌)，不适当SNR导致Kapp偏倚。体部高b值成像要始终如一获得高SNR图像是具有挑战性的，因为不仅体部信号衰减快速，还需应用较快速采集序列来补偿呼吸和其他运动伪影；有时需降低空间分辨率来增加信号平均次数，提高SNR。TE减少也有助于SNR提高，较短TE能获得较好分辨率，提高SNR和减少采集时间。3.0 T也较1.5 T MR仪明显提高SNR。即使这样，SNR可能仍然不够，噪声效应校正仍是个难题。

但DKI序列的b值数目也不是越多越好， b值数目增加将会增加采集时间，同样运动伪影也可能增加，使DKI序列难以在临床上推广。合适数量的b值包括高b值(500～1000 s/mm2)和超高b值(1500～2000 s/mm2)已经足以较好地拟合出信号衰减曲线。有研究报道在中枢神经系统DKI多个方向采集可评估扩散张量，描述为扩散峰度张量成像(DKTI)[19]，此时DKI的b值方向至少加至15个，能同时评估水分子扩散和峰度的各向异性。对于体部肿瘤，勿需采集多方向，采用常规DWI序列，所以仅需采集三个b值方向(相位编码、读出编码以及层面选择方向)。扩散间隔时间(delay time, DT)，即两扩散编码梯度场的间隔时间，也会影响Kapp的评估。建议使用短扩散间隔时间，增加Kapp敏感性，当DT较小时， Kapp随DT的升高而增加，当DT增加到一个中间值，Kapp将达到峰值；随后随着DT增加，Kapp减少，最终接近0。相比较Dapp对DT敏感性降低。较短DT可通过单极扩散编码方案和增强梯度爬升时间来实现。

3.2图像处理

DKI使用标准DWI序列，目前设备尚不能常规提供在线的DKI处理。DKI分析应该至少提供Dapp和Kapp两个参数图。Dapp类似大家熟知ADC值，在限制性扩散时降低，能更精确测量组织扩散，反映校正后非高斯扩散行为。Kapp等于0时符合高斯扩散分布，正常生物组织Kapp在0～1之间，有报道治疗后肿瘤坏死区Kapp降低[20]。后处理软件需提供Kapp上限值，超过上限值，提示运动、噪声或其他伪影影响。Dapp减少时，相关Kapp升高，Kapp参数图类似反转Dapp图。有时需更加精确定量分析Dapp和Kapp值，去鉴别组织病理情况。如黏滞或浑浊的液体，Dapp减少时，没有Kapp升

高[21]。

DKI超高b值(＞1000 s/mm2)不再适用单指数模型，评估ADC将可能不正确或没有意义。在b值＜1000 s/mm2采集时，DKI模型也不适用。尽管DKI软件能数学模拟任何范围b值，并可输出Dapp和Kapp图，但缺乏逻辑基础。DKI模型拟合扩散信号衰减的b值不应超过2500～3000 s/mm2，在过高b值，并非物理模型的非高斯数学模型开始失效，在体部DKI应用b值范围不能超过这一上限。DKI后处理需要高SNR图像，DKI在差SNR图像也能产生Dapp和Kapp参数图，但数据被图像噪声影响，获得的结果不一定准确[10]。

4　 DKI在体部的临床应用

在体部前列腺DKI研究报道略多，前列腺癌超高b值DKI已写进前列腺癌PI-RADS v.2.0 (prosta te imaging and reporting and data system)指南，成为常规序列。常规DWI (b≤1000 s/mm2)、DCE MRI (dynamic contrast enhancement，DCE)和T2WI也可评估前列腺癌[22-24]。有研究b值＞1000 s/mm2单指数模型DWI能提高前列腺癌诊断率，可能与前列腺良性组织背景抑制有关，提示超高b值DWI部分优势，病变对比噪声比改善；许多研究表明DKI的Kapp、Dapp等扩散参数价值在于显示前列腺良性和恶性组织，外周带前列腺癌组织Kapp升高，良性组织Kapp较低；Dapp反之亦然。DKI能提高良性和恶性前列腺组织鉴别能力，区分低级别和高级别肿瘤[3-5, 25]。但Roethke等[26]研究却显示DKI虽能明显提高外周带前列腺癌检测价值，但与标准DWI单指数模型ADC值测量比较，对于前列腺癌检测和分级没有显著差别，这可能与不同前列腺组织间DKI参数和ADC值重叠、DKI和ADC均不能单独评估肿瘤进展有关。

有研究表明，DKI应用b值在1500 s/mm2时对于头和颈部癌症病灶显示较好，DKI可以获得更多信息[27-28]。还有研究显示新辅助化疗鼻咽癌病人应用b值1500 s/mm2DKI和单指数DWI均能较敏感预测病变对治疗反应，先于鼻咽癌形态学的变化，DKI优于 单指数拟合DWI对于鼻咽癌新辅助化疗早期反应的预测[29]。有报道乳腺疾病DKI最大b值2000～3000 s/mm2，能显示非高斯水分子扩散行为，Dapp和Kapp能鉴别良性和恶性乳腺组织，纤维腺瘤和纤维囊性病变仅显示Kapp改变[30-31]。有研究报道DKI在肺部超极化3He成像中，小气道疾病患者的3He扩散峰度改变，但ADC值改变不明显[32]。另有研究报道非小细胞肺癌Kapp与18F-FDG PET/MRI标准吸收值显著相关[33]。

有研究报道，富血管性肝癌DKI最大b值2000 s/mm2时发现Kapp较高，比ADC更好评估治疗后病变活性[20]。离体研究鼠肝纤维化模型[33]发现DKI比单指数拟合模型能更好显示病变。离体肝癌研究证实，肝外种植人肝癌细胞时病变Kapp与肿瘤细胞密度呈正相关，治疗后病变坏死区Kapp减少[34]。有2两篇论文报道应用DKI研究正常肾组织，其中一文报道肾髓质有较高Kapp，而另一报道肾皮质有较高Kapp[12, 35]。不过，这些研究最大b值太低，在600～1000 s/mm2，难支持DKI在肾脏应用结论。还有研究显示DKI在膀胱癌显示较高的Kapp，Kapp值在高级别膀胱平均值是0.82，在低级别膀胱癌平均值是0.6；可用于鉴别低级别和高级别膀胱癌，评估组织学分级[36]。

总之，相比于单指数模型DWI及ADC评估细胞外间隙水扩散行为，DKI能探测生物组织环境内水分子非高斯扩散，提供额外参数Kapp。Kapp不仅能反映组织细胞界面数，还有反映细胞微观结构的异质性和不规则性的潜能。尽管DKI采集应用的是标准DWI序列，但需结合高b值，方能检测水分子运动非高斯分布，需要专用后处理软件，分析和产生DKI参数图。建议体部DKI应用最大b值1500～2000 s/mm2，低于脑部DKI典型应用的最大b值。DKI不仅能获得Kapp和Dapp参数图，还能定量分析Kapp和Dapp值。治疗有效会使细胞周围环境复杂程度减低，Kapp值减低，Dapp值升高，因此，DKI能用于监测药物疗效， Kapp和Dapp可能作为药物疗效评价的生物标记物，成为多参数成像评估的重要组成部分。但迄今为止，DKI大多仍作为研究工具，需要建立DKI质量控制标准，提高测量的可重复性，理解测量误差来源，加强DKI和ADC方法的多中心研究，用大量数据来评价DKI改变是否可作为组织病理学和分子病理学及其它实验的生物标记物，反映临床前期和临床期的活动。

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DOI:10.12015/issn.1674-8034.2016.01.014

文献标识码：A

中图分类号：R445.2

收稿日期：2015-10-31接受日期：2015-11-24

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