WHO《耐药结核病治疗指南(2016年更新版)》的特点与思考

刘一典 肖和平



·专家笔谈·

WHO《耐药结核病治疗指南(2016年更新版)》的特点与思考

刘一典 肖和平

WHO 2016年6月发布了《耐药结核病治疗指南(2016年更新版》，其主要更新内容有：推荐在特定条件下使用更短的(12个月)耐多药结核病治疗方案；对耐多药结核病治疗方案的用药进行了新的分组；关于外科干预对耐药结核病患者治疗效果进行了评价。考虑到我国高耐药的情况，新的12个月耐多药结核病治疗方案应用可能会受限；新的药物分组需要更多的临床思考；对二线抗结核药物耐药检测的准确性需要进行更多的研究。总之，WHO《耐药结核病治疗指南(2016年更新版》对我国结核病防治有十分重要的指导意义，要结合我国的实际情况发挥最佳的作用。

结核, 抗多种药物性； 药物疗法； 世界卫生组织； 指南； 思考

鉴于近年来耐药结核病疫情的严峻形势及其基础与临床等多方面的进展和成就，WHO在2016年6月推出了新的《耐药结核病治疗指南(2016年更新版[1]》(简称为“《2016年指南》”)。与以往相同的是，该指南仍然在GRADE分级系统评价的方法学基础上对耐药性检测策略、治疗方案等方面进行新的评估和修订，但在内容上与2011年《耐药结核病管理规划指南》[2](简称为“《2011年指南》”)不同之处较多。更新的主要内容有：推荐在特定条件下12个月的耐多药结核病治疗方案；对抗结核药物的既往5组分类法进行审核、修订，并重新分组(对利福平耐药和耐多药结核病的药物)；同时，还就手术治疗对耐多药结核病的作用进行了评价，等等。

WHO《2016年指南》与《2011年指南》对比的主要变化

《2016年指南》与《2011年指南》相比有较大的变化，现将2个版本之间不同之处列举于表1。

WHO《2016年指南》的特点

一、更短和更安全有效的标准化利福平耐药结核病(RR-TB)和MDR-TB患者治疗方案

在近年研究结果的基础上，本次更新推荐了9～12个月的更短、同时治愈率更高的标准化RR-TB和MDR-TB患者治疗方案。该方案为：强化期4个月(痰涂片未阴转延长至6个月)使用加替沙星(莫西沙星)、卡那霉素、丙硫异烟胺、氯法齐明，大剂量异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇；巩固期5个月使用加替沙星(莫西沙星)、氯法齐明，乙胺丁醇、吡嗪酰胺。该方案的试验数据来自于孟加拉国、乌兹别克斯坦、斯威士兰、喀麦隆等国合计1116例患者的治疗资料(去除89例失访)，其取得了高达90.3%的治疗成功率，对比传统的方案对5850例患者78.3%的治疗成功率有显著的提高[1]。该方案的治疗完成率高，体现了较低的不良反应发生率、很好的治疗依从性和良好的治疗管理。

表1 一些主要项目在《2011年指南》与《2016年指南》中的的变化

WHO同时指出，新的MDR-TB方案不仅治疗成功率高，而且具有时间短、费用低的优点，“用1/2的时间完成治疗，并且治疗成本与原方案比较降低了近1/2”[3]。

二、新的RR-TB及MDR-TB治疗药物分组

《2016年指南》将推荐用于RR-TB及MDR-TB治疗的药物进行了与原来完全不同的分组：A组为氟喹诺酮类，包括高剂量左氧氟沙星(≥750 mg/d)、莫西沙星及加替沙星。B组为二线注射类药物，包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素(链霉素)。C组为其他二线核心药物，包括乙硫异烟胺(或丙硫异烟胺)、环丝氨酸(或特立齐酮)，利奈唑胺和氯法齐明。D组分为3个亚组，D1为吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高剂量异烟肼；D2为贝达喹啉和德拉马尼；D3为对氨基水杨酸、亚胺培南西司他丁、美罗培南、阿莫西林-克拉维酸、氨硫脲。

其中A、B、C 组为治疗的核心药物，D组不作为MDR-TB治疗的核心药物。由此也改变了耐多药结核病治疗方案的选择，如表1所指出，对RR-TB及MDR-TB患者，建议治疗强化期应至少有5种有效药物，包括吡嗪酰胺和4种核心的二线抗结核药物：1种选自A组，1种选自B组，至少2种选自C组。如果最低有效的抗结核药物不能组成，从D2或D3组选药加至5种药物。在RR-TB及MDR-TB患者，也建议使用大剂量异烟肼和(或)乙胺丁醇进一步加强。有试验发现，加替沙星对血糖的影响可能并没有以前报道的严重，而且因为其价格低廉，WHO对其也有更多的期待[1]。

三、首次提出外科干预对耐药结核病患者治疗效果的影响

经过对26个队列的荟萃分析，《2016年指南》指出，采用部分肺切除术(肺叶或楔形切除术)外科治疗的患者治疗成功率更高。而行肺切除术患者的治疗结果并不比未手术的患者更好。痰菌阴转后手术的预后更好。当然，在手术介入时机、耐药模式的影响、术后长期结果等方面仍需进行更多的研究。

四、快速药敏试验方面的建议

分子生物学的快速药敏试验检测方法已被多次强调其对于耐药结核病防治规划的重要价值。《2016年指南》强调了线性探针检测(Genotype MTBDRsl)的价值，建议在患者证实为RR-TB及MDR-TB后，在MTB培养药敏试验后进行耐药表型检测前先进行Genotype MTBDRsl检测，主要检测对氟喹诺酮类药物和二线注射药物的耐药性。MTBDRsl方法检测的耐药突变与对氧氟沙星和左氧氟沙星的耐药性高度相关，对莫西沙星和加替沙星的耐药检测可靠性未知。

对WHO《2016年指南》的临床思考

一、关于新的标准化RR-TB和MDR-TB治疗方案的思考

WHO在《2016年指南》中指出[1]，对于既往未接受过二线药物治疗，同时对氟喹诺酮类药物和二线注射药物耐药已排除或认为不可能，则推荐使用9～12个月的短程耐多药治疗方案来代替传统的方案。由《2016年指南》可见，新的标准化MDR-TB治疗方案进行的前期临床试验设置了严格的排除标准，排除既往暴露于二线抗结核药物及可能对二线药物耐药的情况。试验甚至选择从未暴露于二线抗结核药物的地区作为背景开展。结果分析可见，治疗成功率与吡嗪酰胺及氟喹诺酮类药物的耐药性密切相关，对两药均敏感者的治疗成功率达96.8%，而均耐药者的治疗成功率仅67.9%。该部分数据进行分析可见，进行测试的268例患者中对氟喹诺酮类药物耐药者为31例(11.6%)；对照组中2451例患者仅有153例对氟喹诺酮类药物耐药(6.24%)，显示了很低的对氟喹诺酮类药物的耐药水平。该标准化MDR-TB治疗方案在不同耐药背景下的疗效指标值得我们有更多的期待。

既往的流行病学抽样调查显示，我国耐药结核病疫情十分严重，2007年开展的一项耐药基线调查显示，结核病初治患者和复治患者中耐多药发生率分别为5.7%和25.6%[4]。孟庆琳等[5]对2007年全国结核病耐药性基线调查获取的376株MDR-TB临床分离株进行药敏试验显示，MDR-TB菌株对氧氟沙星耐药率为27.4%(103/376)，在基因型为北京型的菌株中耐药率还要进一步升高。在我国MDR-TB菌株对二线药物耐药性与国外试验处于不同的背景基线水平的情况下，在我国高达1/4至1/3的MDR-TB菌株对二线核心抗结核药物耐药的背景下，上述方案的应用将会有很大限制。

二、对于新的RR-TB及MDR-TB的治疗药物分组的临床思考

《2016年指南》对RR-TB及MDR-TB治疗药物进行了不同的分组，对各药物进行了重新的审核和修订：(1)进一步加强了喹诺酮类和二线注射类药物的核心地位。有证据显示氟喹诺酮类药物对耐药结核病的强大作用，故将其排在首位。其中大剂量左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星3种药物可以按顺序选用。(2)利奈唑胺和氯法齐明首次纳入核心药物，其疗效得到了多个临床试验的支持；(3)贝达喹啉和德拉马尼这2种新研发的抗结核药物单独分在D2亚组，显示了对这2种药物的重视。(4)剔除了原有的大环内酯类药物。(5)新的分类方法进一步弱化了原有一线药物(如吡嗪酰胺、乙胺丁醇)的地位。

WHO发布新的RR-TB及MDR-TB治疗的药物分组依据充分，内容详实，新的分组方法简洁明了，方便临床选药和组成方案。从我国实际情况出发，需要更多地思考：(1)耐多药结核病的治疗成本仍很高，在我国高耐药的背景下，大量的RR-TB及MDR-TB患者需要采用传统的治疗方案。新方案中有很大的可能将含有莫西沙星、卷曲霉素、氯法齐明、环丝氨酸、利奈唑胺等药物，该方案将导致强化期每月高达2万元以上的治疗费用，高昂的治疗费用令很多家庭难以承担。(2)利奈唑胺和氯法齐明疗效显著，但临床应用存在一些不利方面。在核心药物中利奈唑胺的费用是最贵的，而且长期应用患者不良反应发生率较高，这极大地限制了其临床应用。氯法齐明致皮肤黏膜色素沉着的不良反应让很多患者望而却步；同时，也存在药物供应方面的问题，将影响其临床应用。(3)贝达喹啉和德拉马尼在《2016年指南》中仍然推荐按照2013及2014年WHO的临时指南应用。对这两种新的抗结核药物应用前景应保持审慎乐观的态度(既往Ⅱ期临床试验中试验组死亡率略高，目前仍缺乏Ⅲ期以上的临床试验数据；在大样本或适应证人群使用的有效性和安全性不明确；与其他抗结核药物相互作用的资料有限，如氯法齐明、莫西沙星、贝达喹啉、德拉马尼均可引起QT间期延长[1]，合并用药对心脏的影响需要更多的观察)。这两种新药我国目前尚未上市，其在我国临床使用的安全性有待于进一步观察，其在耐药结核病治疗中的价值尚需进行进一步研究。

三、对二线抗结核药物耐药性的检测仍存在瓶颈

MTB的耐药性检测结果与临床疗效之间不一致性的理论及其机制仍是结核病学和细菌学讨论的热点。不仅因为体内外的差异，可能也存在抽样误差、实验误差、药敏试验方法的时代局限性等复杂的原因[6]。目前认为，异烟肼、利福平、氟喹诺酮类药物和二线注射药物进行实验室药敏试验的检测结果可靠[1]；对乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等其他药物进行药敏试验的可靠性欠佳。

传统的耐药性检测费时较长，不同的药物敏感性表型检测方法又各自有其缺点[7]；分子生物学检测方法的迅猛发展，给耐药结核病的诊治带来了巨大的改变。分子生物学方法检测耐药性的方法对利福平和异烟肼耐药的检测准确性较高，对二线药物耐药检测的准确性仍需更多的研究。

对抗结核药物的耐药表型与基因型之间的关系，以及对耐药表型、基因型与抗结核药物疗效之间的关系，仍需进一步探索。虽然WHO目前没有建议对氟喹诺酮类及二线注射类药物之外的其他二线药物进行耐药性检测，但仅依靠既往用药情况难以确定是否耐药。对莫西沙星、加替沙星、丙硫异烟胺、环丝氨酸及利奈唑胺、氯法齐明等药物的耐药性检测目前还未能直接应用于临床，也将很大程度影响其作为核心药物的使用价值。

此外，在WHO原有指南中，抗结核药物五组分类法及选药法是耐药结核病治疗的基石，原有分组的第1～4组药物可以在单耐、多耐药及初治耐多药结核病患者中发挥重要作用[8]；《2016年指南》针对RR-TB及MDR-TB的治疗进行了更新，但并未对其他类型的耐药结核病，如对异烟肼、乙胺丁醇等单耐药，以及耐多药结核病之外的其他多耐药类型的治疗做出新的修订，仍需参考2014年《耐药结核病管理规划指南伙伴手册》[9]及我国《耐药结核病化学治疗指南(2015)》[10]中的说明制定治疗方案，这给临床应用也带来了一定困惑与不便。

总之，《2016年指南》是WHO对近年来耐药结核病治疗及分子生物学、外科诊治等方面研究成果的总结。快速诊断技术进行测试的方法和更短、疗效更好的耐多药结核病治疗方案给我们带来了新的希望[3]。在不同地区和耐药背景下，对耐药结核病进行及时和合理有效的治疗仍需很多试验和调查研究[11]。《2016年指南》的新观念对我国结核病防控具有十分重要的指导作用，对提高我国耐药结核病诊治水平有重要的价值，值得我国结核病防治工作者学习和借鉴。我国是发展中国家及耐药结核病高负担国家之一，临床工作中我们需要合理地使用上述武器；同时，要结合我国的实际情况，让其发挥最佳的整体作用。

[1] World Health Organization.Treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis. 2016 update. WHO/HTM/TB/2016.04. Geneva:World Health Organization， 2016.

[2] Falzon D, Jaramillo E, Schünemann HJ,et al. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis:2011 update. Eur Respir J, 2011, 38(3): 516-528.

[3] World Health Organization. Rapid diagnostic test and shorter, cheaper treatment signal new hope for multidrug-resistant tuberculosis patients(News release)[EB/OL].[2016-10-26]. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2016/multidrug-resistant-tuberculosis/en/.

[4] 肖东楼. 全国结核病耐药性基线调查报告(2007—2008). 北京：人民卫生出版社, 2010.

[5] 孟庆琳, 王玉峰, 逄宇, 等. 耐多药结核分枝杆菌耐药相关基因突变特征分析. 中国防痨杂志, 2016, 38(2): 116-121.

[6] 潘毓萱. 结核分枝杆菌常规药物敏感性测验和临床化疗疗效相关性的再认识. 中华结核和呼吸杂志, 2006, 29(8): 514-516.

[7] 申晓娜, 赵雁林, 肖和平. 结核分枝杆菌药物敏感性表型检测的研究进展. 中国防痨杂志, 2013, 35(6): 463-467.

[8] 唐神结. 五组抗结核药物在耐药结核病中的应用. 结核病与肺部健康杂志, 2016, 5(1): 58-61.

[9] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.WHO/HTM/TB/2014.11. Gnneva：World Health Organization,2014.

[10] 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2015).中国防痨杂志，2015，37(5)： 421-469.

[11] Wallis RS, Maeurer M, Mwaba P, et al. Tuberculosis—advances in development of new drugs, treatment regimens, host-directed therapies, and biomarkers. Lancet Infect Dis, 2016, 16(4): e34-46.

(本文编辑：薛爱华)

Characteristics and thinking of WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis (2016 update)

LIUYi-dian,XIAOHe-ping.

TuberculosisCenterforDiagnosisandTreatment,ShanghaiKeyLabofTuberculosis,ShanghaiPulmonaryHospital,TongjiUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200433,China

Correspondingauthor:XIAOHe-ping，Email：xiaoheping_sars@163.com

In June 2016, the World Health Organization (WHO) published the treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis (2016 update), the major updates as following: recommended a shorter(12 months) MDR-TB treatment regimen under specific conditions; medicines used in the design of MDR-TB treatment regimens are new regrouped; to evaluate the efficacy of surgical intervention in the treatment of DR-TB patients. Taking into account the high level of drug-resistance in our country, the use of new 12-month MDR-TB regimens is likely to be limited, new drug regrouping requires more clinical thinking; the accuracy of second-line anti-tuberculosis drug resistance detection requires more research. In short, “2016 Guide” on the prevention and control of tuberculosis in China has a very important guiding significance, to combine China’s actual situation to play the best role.

Tuberculosis, Multidrug-resistant； Drug therapy； World Health Organization； Guidebooks； Thinking

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.12.002

200433 同济大学附属上海市肺科医院 结核病临床研究中心 上海市结核病(肺)重点实验室

肖和平，Email：xiaoheping_sars@163.com

2016-10-09)