尿酸水平与脑卒中预后相关性的Meta分析

许伟琼，胡汉斌，冯锦才，梁明伟

(广州市中西医结合医院，广东广州 510800)



·临床研究·

尿酸水平与脑卒中预后相关性的Meta分析

许伟琼，胡汉斌，冯锦才，梁明伟

(广州市中西医结合医院，广东广州 510800)

摘要:目的采用Meta分析方法评价血清尿酸(UA)水平在脑卒中预后中的价值。方法计算机检索各文献数据库中尿酸与脑卒中预后相关性的随机对照研究，检索时限均从建库至2014年12月。由2名评价者按纳入与排除标准独立评价文献质量，交叉核对后提取数据，采用软件RevMan 5.3进行Meta分析，并用漏斗图评估文献的发表偏倚。结果最终纳入5个研究，分析结果显示，高尿酸水平患者的不良预后风险高于低尿酸水平患者(HR=1.17，95%CI：1.10～1.24)。按性别分组后结果显示，高尿酸水平男性患者的不良预后风险高于低尿酸水平患者(HR=1.20,95%CI：1.09～1.33)。女性高尿酸水平患者的不良预后风险与低尿酸水平患者无差异(HR=1.06，95%CI：0.96～1.16)。结论尿酸水平与脑卒中的预后有关。

关键词:脑卒中；尿酸；预后；Meta 分析

脑卒中是全球第二常见死亡原因以及致残的主要原因。我国每年至少有150万人死于脑卒中，年发病率为(185～219)/10万，且发病率、病死率呈逐年上升趋势[1]。随着我国人口梯度逐渐步入老龄化，脑卒中的医疗负担与资源投入与日俱增，因此，阐明可干预的危险因素将减少不良预后及初级预防脑卒中。尿酸(UA)是嘌呤代谢的终产物，若血中尿酸浓度增高，极易析出结晶，形成尿酸盐并沉积至关节，临床表现为痛风[2]。临床试验表明，血清中尿酸水平轻度升高，虽无明显关节炎症状但可伴随氧自由基生成，诱发炎性反应，但可诱导心脑血管病的发生[3]。故血清尿酸水平过高与糖尿病、脑卒中、高血压和冠心病等均有关系[4]。但有最新前瞻性试验证实，尿酸水平升高并非脑卒中等心脑血管病的独立危险因素[5]。血清尿酸水平与脑卒中预后的关系依然存在诸多争议。因此，本研究纳入多个临床试验的尿酸水平与脑卒中的相关性研究，探讨二者之间的关系。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入临床试验类型包括随机对照试验(RCT)、前瞻性队列研究、回顾性病例-对照研究或设计严密的横断面研究。

1.1.2研究对象纳入各中心的脑卒中患者。研究符合脑卒中诊断标准，并有明确CT或MRI扫描证实；内容涉及尿酸与脑卒中的关系。排除合并其他疾病患者；排除蛛网膜下腔出血。

1.1.3暴露因素高尿酸组患者为观察组，尿酸正常患者为对照组，划分依据按原始文献临界值定义。

1.1.4终点事件的评价随访中死亡为一级终点事件，卒中再发、急性心肌梗死引起的心脑血管疾病死亡为二级终点事件。

1.1.5排除标准原始文献数据有误或不全，经与作者沟通后依然无法获得生存率及风险比等数据；重复发表研究(追踪最新进展)。

1.2检索策略PC检索Pubmed (1966～2014)、中国生物医学文献数据库(CBM,1978～2014)、Embase (1974～2014)、中国期刊全文数据库 (CNKI,1994～2014)，并利用Google学术、免费医学全文杂志网站、百度等搜索引擎获取与脑卒中预后相关性的研究，并辅以文献追溯方法查找相关文献。英文主题词包括uric acid、hyperuricemia和stroke，选择全部树及全部副主题词。

1.3资料提取与质量评价两名评价者培训后，按纳入与排除标准独立筛选文献，提取第一作者、研究设计、研究样本量、发表年份、尿酸临界值、研究数据等信息并交叉核对后，按Cochrane协作网推荐方法评价研究的随机方法、盲法、失访及退出资料。弃去低质量研究，如有争议则讨论解决。按研究中HR值及其95%CI进行数据转换lnHR、SE；如合并HR值、95%CI均大于1，提示尿酸水平增高是脑卒中预后不良的危险因素，尿酸水平越高提示预后越差。

1.4统计学处理Meta分析采用RevMan 5.3软件完成，并使用漏斗图评估发表偏倚。对资料进行一致性检验(检验水准α=0.10)，采用HR及其95%CI表示。如各研究无异质性，则采用固定效应模型分析(P>0.1，I2<50%)；如有异质性，则采用随机效应模型进行合并分析(P≤0.1,I2≥50%)。

2结果

2.1文献检索结果及纳入研究的基本特征按照统一的检索策略，纳入和剔除标准逐一筛选，并剔除重复发表研究，共检索到24篇文献，包括中文文献5篇，外文文献19篇。查阅标题及摘要内容，剔除与研究目的不符文献8篇；剩余文献通读全文，评价盲法使用、随机分组及干预措施后，纳入本研究。并根据纳入文献的参考文献再次扩大检索，无新的符合研究目的的文献。本研究纳入文献均具有较高质量。其中大部分文献对样本量大小的计算原理无具体说明，可能是由于各中心研究治疗权衡所致。纳入研究的基本特征见表1。

2.2Meta分析结果纳入各研究结果间无统计学异质性(P=0.28,I2=21%)，采用固定效应模型进行Meta分析。统计结果显示，高尿酸水平男患者的不良预后风险高于低尿酸水平患者[HR=1.17,95%CI(1.10,1.24)](图1)。研究人群中2个为华人，另外3个研究人群为非华人。

2.3性别分组Meta分析结果按性别分组后结果显示，高尿酸水平男性患者的不良预后风险高于低尿酸水平男性患者(HR=1.20,95%CI：1.09～1.33)。女性高尿酸水平男性患者的不良预后风险与低尿酸水平患者无差异(HR=1.06,95%CI：0.96～1.16)。

表1　　纳入研究的基本特征

图1　　尿酸水平与脑卒中预后相关性的Meta分析

图2　　不同性别患者尿酸水平与脑卒中预后相关性的Meta分析

2.4敏感性分析及发表偏倚与文献质量评价依次删除一组研究数据，对最终结果并无明显影响，所有结果均未发生实质性变化，表明研究结果有较好的整体稳定性。漏斗图(图3)表明无明显的发表偏倚。

图3　　漏斗图

3讨论

尿酸是人体主要的内源性水溶性抗氧化剂之一，可以避免人体遭受自由基有害的影响[11]。但在其他抗氧化剂水平较低时，尿酸表现为前体氧化剂作用，诱导脑卒中患者血流再灌注，加重脑损伤。已有多项研究表明高尿酸血症涉及一系列代谢异常，并与脑血管病的发病机制密切相关[12]。早期流行病学资料即发现痛风患者脑血管病的发病危险度是普通人的近2倍，推测血清尿酸水平与脑血管病发生相关[13]。同时有学者通过测试神经功能缺损恢复程度认为：尿酸通过加重代谢紊乱参与了脑卒中病程发展，尿酸是急性脑卒中预后不良的预测因子[14]。其他研究经Cox回归模型校正多个危险因素后发现：高尿酸水平患者的急性脑卒中预后较差，且卒中复发率或其他心血管事件发生率均有升高[15]。但有多中心队列横断面研究校正危险因素后发现：脑卒中患者的尿酸水平较对照组低，尿酸水平与脑卒中的预后并无关联，甚至尿酸是脑卒中的保护因素[16]。鉴于此，尿酸与脑卒中的关系目前尚有争议，有必要通过多项研究分析尿酸水平与脑卒中预后的相关性。

尽管多项研究均发现尿酸水平升高是脑卒中的独立危险因素[13-15]。但又有研究发现尿酸并非独立危险因素，尿酸水平高低与脑卒中的预后无关[17]。本研究纳入5项已完结研究，对血清尿酸水平是否为危险因素，以及与脑卒中预后的关系进行了相关分析研究，结果显示高尿酸水平患者的不良预后风险高于低尿酸水平患者，说明尿酸水平与脑卒中的不良预后密切相关。病理学研究也指出：尿酸溶解度较低，急速升高后会导致血管炎性反应及血管内膜损伤[18]。尿酸升高伴随氧自由基的生成增加，诱发炎性反应及动脉粥样硬化，并进行性加重，进而导致心脑血管病不良预后的危险。但也有研究指出：尿酸的抗氧化作用可维持血管内皮一氧化氮合酶活性，保护内皮功能，较同剂量的维生素C作用更有效[19]。所以血清尿酸水平在脑卒中不良预后风险中应予以关注。分组分析中有研究按男女分组，不同性别患者的结果有差异；脑卒中危险因素包括高血脂、高血糖、高血压、吸烟等[20]，男性人群与女性人群生活习惯、吸烟史差异较大，危险因素所占比重较高，推测尿酸并非影响脑卒中预后的单一因素。研究人群中2个为华人，另外3个研究人群为非华人，亚洲人饮食以谷物类为主，西方人则以肉类为主，食物分解后导致两类人群尿酸水平有差异，可能跟不同的人种和生活习惯有关。

综上所述，尽管尿酸导致脑卒中的机制尚未完全明确，但二者密切相关，尿酸可能经过发病机制中的多个环节促进脑卒中易患因素的发生。尿酸对脑卒中的预后价值在本研究中得到证实，因此脑卒中治疗中尿酸可作为一个药物靶点，为临床医生提供参考信息，针对尿酸水平高的脑卒中患者，需密切关注，采取综合治疗策略以降低患者的不良预后风险。

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(收稿日期：2015-12-28)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.06.033

文献标识码：A

文章编号：1673-4130(2016)06-0794-04