阿托伐他汀序贯治疗对老年中、重度慢性肾病患者冠状动脉介入术后对比剂肾病的影响

陈　晖　李顺辉　邓雨晴　熊强珍

(南昌大学第三附属医院心血管内一科，江西　南昌　330008)



阿托伐他汀序贯治疗对老年中、重度慢性肾病患者冠状动脉介入术后对比剂肾病的影响

陈晖李顺辉邓雨晴熊强珍

(南昌大学第三附属医院心血管内一科，江西南昌330008)

〔摘要〕目的观察阿托伐他汀序贯治疗对老年中、重度慢性肾病(CKD)患者冠状动脉介入(PCI)术后对比剂肾病(CIN)是否具有预防作用。方法入选186例接受PCI治疗的老年中、重度CKD患者，随机分为阿托伐他汀组(96例)和对照组(90例)，阿托伐他汀组术前予阿托伐他汀序贯治疗(术前12 h阿托伐他汀80 mg，术前2 h阿托伐他汀40 mg，术后40 mg/d)，对照组术前及术后均予其他他汀常规治疗，观察术前、术后第1天、第2天及第3天血肌酐(SCr)、血浆胱抑素C(CysC)的变化及CIN的发生率。结果PCI术后对照组中SCr峰值、△SCr、 CysC峰值及△CysC均显着高于阿托伐他汀组(P<0.05)。根据SCr标准的CIN，对照组20例(22.2%)，阿托伐他汀组10例(10.4%)，CIN的发生率对照组显著高于阿托伐他汀组(P<0.05)。根据CysC标准的CIN，对照组28例(31.1%)，阿托伐他汀组14例(14.6%)，对照组中CIN的发病率明显高于阿托伐他汀组(P<0.01)。结论阿托伐他汀序贯治疗能够预防老年中、重度CKD患者PCI术对比剂应用后肾功能恶化。

〔关键词〕阿托伐他汀；冠状动脉介入；慢性肾病；对比剂肾病

随着心血管介入诊疗技术的进步，对比剂在临床中的应用越来越多，对比剂肾病(CIN)已成为介入诊疗术后的常见并发症。一般情况下CIN发病率为1.2%~1.6%〔1〕，但伴有肾功能不全及其他危险因素的患者CIN发病率明显增加，可高达25%~60%〔2〕，病死率3.8%~6.4%〔3〕。Laville等〔4〕研究表明慢性肾病(CKD)和老年人是发生CIN的高危人群。随年龄增长，老年人群肾脏体积和血流量随年龄的增加而减少，往往合并存在肾功能不全。ARMYDA-CIN研究〔5〕证实他汀类药物具备预防CIN的有效作用，但是尚缺乏更大规模、更为严谨的循证医学试验结论。而且部分他汀类药物对肾脏本身有损害，并且不同种类间有差异。目前对中、重度CKD老年患者使用他汀类药物预防CIN的研究报道较少。本研究旨在探讨阿托伐他汀序贯治疗对老年中、重度CKD患者经皮冠状动脉介入(PCI)术后肾功能的影响。

1对象和方法

1.1对象入选2010年6月至2013年6月在我科接受PCI治疗的老年患者186例，男96例，女90例，平均年龄(71.5 ± 10.2)岁。入选标准：符合肾脏病预后质量指南〔6〕(K/DOQI)中、重度CKD诊断标准〔估算的肾小球滤过率(eGFR)<60 ml·min-1·1.73 m-2〕，具备PCI治疗指征，且1个月内未服用任何他汀类药物治疗。排除标准(符合任1项者)：维持血透或腹透患者、孕妇或哺乳期妇女、严重肝功能损害、凝血功能障碍、具有他汀类药物禁忌证(活动性肝病，他汀类药物过敏)、对比剂过敏、使用N乙酰半胱氨酸及严重心功能不全〔左室射血分数(LVEF)〕。所有患者均应用非离子型低渗对比剂〔碘海醇,通用电气药业(上海)有限公司生产〕。

1.2方法采用随机单盲将患者分为阿托伐他汀组和对照组，阿托伐他汀组96例，男52例，女44例，对照组90例，男44例，女46例，所有患者PCI术前签署手术知情同意书。阿托伐他汀组于术前阿托伐他汀(商品名立普妥，辉瑞公司)序贯治疗(术前12 h阿托伐他汀80 mg，术前2 h阿托伐他汀40 mg，术后40 mg/d)，对照组术前及术后均给予其他他汀常规治疗。两组术前及术后6~12 h均给予等渗氯化钠以1 ml·kg-1·h-1速度进行水化，伴有心功能不全(LVEF≤45%)的患者以0.5 ml·kg-1·h-1的速度进行水化。术前均给予阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg负荷量，术后阿司匹林100 mg/d及氯吡格雷75 mg/d长期服用。住院期间其他的药物治疗由心血管专科医师根据推荐指南及病情特点选择药物治疗。

1.3观察指标观察术前、术后第1天、第2天及第3天血肌酐(SCr)及血浆胱抑素C(CysC)的变化。空腹取肘静脉全血4 ml测定SCr及CysC水平。SCr采用肌氨酸氧化酶法，试剂盒由上海永昶医学诊断用品有限公司提供。CysC采用免疫比浊法，试剂盒由北京九强生物技术股份有限公司提供。上述检验由日本Olympus Au6400全自动生化分析仪完成，检测符合实验室质控标准。基础eGFR通过MDRD改良公式 = 186 × (SCr/88.4)-1.154 × 年龄-0.203 ×0.742 (女性)。

1.4CIN的定义2011年欧洲泌尿放射学会(ESUR)建议〔7〕，CIN定义为排除其他原因的情况下，血管内使用对比剂后72 h内SCr升高>0.5 mg/dl或比基础值升高>25%。但部分探索性研究〔8〕将血管内使用对比剂后72 h内CysC比基础值升高>25%定义为CIN。

2结果

2.1两组患者的术前一般情况比较两组患者合并年龄、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、贫血及其他用药情况等差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　两组患者术前一般情况比较±s)

2.2两组患者PCI术的情况比较两组患者PCI术的情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2　两组患者PCI术的情况比较±s)

2.3两组患者PCI术后肾功能变化及CIN发生的情况两组中PCI术后第1天、第2天和第3天SCr与术前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，术后对照组中SCr峰值和△SCr均显著高于阿托伐他汀组(P<0.05)。据SCr标准的CIN，对照组20例(22.2%)，阿托伐他汀组10例(10.4%)，CIN的发生率对照组显著高于阿托伐他汀组(P<0.05)。术后第1天、第2天和第3天对照组中CysC与术前比较显著升高(P<0.05)，也高于相同时间阿托伐他汀组(P<0.05)。术后对照组中CysC峰值和△CysC均显着高于阿托伐他汀组(P<0.05)。根据CysC标准的CIN，对照组28例(31.1%)，阿托伐他汀组14例(14.6%)，对照组中CIN的发病率明显高于阿托伐他汀组(P< 0.01)。见表3。

表3　两组患者PCI术后肾功能变化及CIN发生的情况

与本组术前比较：1)P<0.05

3讨论

慢性肾功能不全是CIN发生的独立危险因素〔9〕。CIN的患病风险与患者的基础SCr水平的增加呈指数级增加，当基础SCr水平≤1.2 mg/dl时，患CIN的风险是2%；当1.3 mg/dl≤基础Scr水平≤1.9 mg/dl时，患CIN的风险是10.4%；当基础SCr水平≥2.0 mg/dl时，患CIN的风险是62%〔10〕。CIN的发病机制至今并不完全清楚，普遍认为是多种机制参与了这一病理生理过程，如肾缺血、内皮功能紊乱、氧化反应损伤作用及肾小管的损伤等〔11〕。对慢性肾功能不全的患者，eGFR降低，对比剂可以引起肾小球和血管内皮细胞凋亡〔12〕及肾小管细胞的凋亡和坏死〔13,14〕。同时老年冠心病患者冠脉病变复杂，多支血管病变、复杂病变及血管严重迂曲和钙化，增加了介入治疗难度及风险，需要大剂量的对比剂。这些因素导致老年患者发生CIN的危险增加。

目前CIN的评价指标只有反映肾小球功能的SCr，敏感性较低。SCr只有当GFR下降到50%或更低时才显著升高，而且SCr水平受患者性别、年龄、体重、饮食和机体内环境等多种因素的影响。CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的一员，无组织特性。所有的有核细胞都能稳定地产生CysC。CysC可自由通过肾小球基底膜，在肾小管处被重吸收并降解，同时肾小管也不分泌CysC，且不受年龄、性别、体重、身高及炎症等影响。因此CysC是理想的内源性GFR的指标。CysC诊断CIN的灵敏度高于SCr，其特异性的评估有待进一步的研究。本文表明血CysC是反映早期肾损害的重要指标。

一项非随机研究〔15〕入选基线SCr≥1.1 mg/dl长期服用辛伐他汀的患者，与未服用他汀的患者对照组比较，CIN的发生率辛伐他汀组为4.1%，对照组为11.8%(P=0.003)。Logistic回归分析发现辛伐他汀的OR=0.34(95%CI0.15~0.77)，研究表明长期服用辛伐他汀可降低CIN的发生率，但是无法评价短期他汀治疗的肾脏保护作用。但Anna等〔16〕进行的单中心、随机对照研究，入选内生SCr清除率≤60 ml/min的患者，随机分为大剂量阿托伐他汀组和安慰剂组，所有患者围术期均水化和服用N-乙酰半胱氨酸治疗，CIN发生率他汀组10%，对照组11%(P=0.86)，他汀未能预防CIN的发生。本研究提示阿托伐他汀序贯治疗能够预防PCI术CKD患者应用对比剂引起的术后肾功能恶化。他汀类药物预防慢性肾功能不全患者CIN的临床研究存在分歧，究其原因有以下几点：① CIN治疗中他汀类药物的干预时间长短和使用种类、剂量不一致；②对比剂的使用量以及种类引起的差异；③评价肾功能的指标单一；④研究中纳入人群的多样化缺乏足够的样本以及导致CIN的因素的差异。

他汀减少CIN的确切机制尚不清楚。研究发现大剂量的阿托伐他汀能够诱导血管紧张素受体下调，减少内皮素合成〔17〕，认为其可能通过改善血管收缩因子与舒张因子比例失调来减少对比剂引起的肾血管收缩和缺血。同时能够抑制核因子κΒ表达，减少内皮黏附因子表达，增加一氧化氮(NO)生物利用度〔17〕，减少氧自由基的生成抑制氧化应激〔18〕，降低炎性反应和改善内皮功能，从而阻止或减少对比剂对肾小管的损伤。综上所述，阿托伐他汀序贯治疗对老年中、重度CKD患者PCI术后CIN的发生具有一定的预防作用，但本研究为单中心临床随机研究，样本量有限且未行双盲，不能完全排除入选患者混杂因素的影响，仍需多中心大规模随机双盲临床试验进一步验证。

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〔2014-08-17修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)

〔中图分类号〕R541.4

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)07-1690-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.071

第一作者：陈晖(1974-)，男，副主任医师，主要从事冠心病介入诊断及治疗研究。