不同血压及代谢水平患者血浆儿茶酚抑素变化的探讨

姜娟，孙宁玲



不同血压及代谢水平患者血浆儿茶酚抑素变化的探讨

姜娟，孙宁玲

摘要

关键词高血压；代谢综合征；儿茶酚抑素；去甲肾上腺素

作者单位：100044 北京市，北京大学人民医院 老年科（姜娟），心脏中心高血压研究室 （孙宁玲）

Exploration of Plasma Levels of Catestatin in Patients With Different Blood Pressure and Metabolic Status

JIANG Juan,SUN Ning-ling.
Department of Geriatrics,Peking University People’s Hospital,Beijing(100044),China
Corresponding Author:SUN Ning-ling,Email:nlsun@263.net

Abstract

Objective:To analyze plasma levels of catestatin(CST)in patients with different blood pressure(BP)and metabolic status.

Methods:Our research included in 3 groups:Control group,n=60 subjects with normal BP from physical examination in our hospital;131 patients with essential hypertension(EH)were divided into 2 groups:Isolated EH group,n=90 and MS(metabolic syndrome)group,n=41.Plasma levels of CST,norepinephrine(NE)were examined,the ratio of CST/NE was calculated,and those indexes were compared among different groups.

Results:Compared with Control group,plasma levels of CST and the ratios of CST/NE were decreased in Isolated EH and MS groups,P<0.05-0.01.As BP increasing,plasma levels of CST were gradually decreased;compared with Isolated EH group,plasma level of CST and CST/NE were reduced in MS group,P<0.05.

Conclusion:Plasma levels of CST and the ratio of CST/NE were obviously decreased in EH patients,CST was even lower in MS patients which implied that CST might be involved in the development of EH and MS.

Key words Hypertension;Metabolic syndrome;Catestatin;Norepinephrine

(Chinese Circulation Journal,2016,31:259.)

儿茶酚抑素（CST）是一种新发现的心血管活性多肽，其前体嗜铬颗粒蛋白A（CHGA），是在肾上腺嗜铬细胞和肾上腺能神经元胞浆颗粒中与儿茶酚胺共同储存及释放的一种主要蛋白[1]。研究发现，CST具有丰富的生物学效应，它广泛参与了高血压、心肌肥厚、心脏扩大等疾病的发生发展过程。CST能有效抑制神经元烟碱型乙酰胆碱受体介导的儿茶酚胺释放，刺激肥大细胞释放组胺，发挥扩张血管、降低血压、降低心肌收缩力的作用。目前仅有少数临床研究探讨了CST在原发性高血压中的变化及其可能的作用，且有些与高血压的相关临床研究结果尚存争议。

1　资料与方法

研究对象：选择2011-05至2012-04 在我院健康查体的无高血压史的血压正常者60例[ 血压 <140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]为血压正常组，男46例、女13例，平均年龄（45.1±10.8）岁；心血管内科就诊和住院的原发性高血压患者131例，男97例、女34例，平均年龄（45.4±12.4）岁，平均病程（2.3±3.6）年。将原发性高血压患者按照是否符合代谢综合征诊断分为单纯高血压组90例和代谢综合征组41例。高血压诊断符合《2010年中国高血压防治指南》 的诊断标准[2]：收缩压（SBP）≥140 mmHg和（或） 舒张压（DBP）≥90 mmHg。上述高血压患者未接受抗高血压药物治疗或者已停药2周以上。代谢综合征的诊断符合2004年中华医学会糖尿病学会（CDS）提出的诊断标准[3]。均有血压增高同时伴有不同组分的糖、脂代谢或肥胖的异常。单纯高血压组和代谢综合征组中合并超重或肥胖者占49%（64例），合并血糖异常者占27%（35例），合并血脂紊乱者占80%（105例）。排除标准：继发性高血压、冠心病、脑卒中、纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅲ～Ⅳ级、估计肾小球滤过率（eGFR） <60 ml/（min·1.73 m2）、肿瘤、感染、内分泌系统疾病者。

根据测量的血压水平将入选人群分为（分组标准符合《2010年中国高血压防治指南》[2]）：理想血压者30例，正常高值血压者30例（理想血压和正常高值血压者为血压正常人群，均不符合代谢综合征诊断），1级高血压者72例，2级高血压者37例，3级高血压者22例。

研究方法：血生化指标的测定：患者空腹8～12 h取血2 ml，使用贝克曼DXC800全自动生化分析仪检测总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）、尿酸（UA）、空腹血糖（FBG），估计肾小球滤过率（eGFR）的计算采用改良的MDRD公式[4]。 血浆CST的测定：患者空腹8～12 h取肘静脉血2 ml，1 ml加入10%依地酸钠（EDTA，1 mg/ml）及抑肽酶（ 2 500 IU/ml，北京经科宏达生物技术有限公司），4℃离心（1500 g，10 min）分离血浆，置于-80℃冰箱冻存备检。应用人CST酶联免疫试剂盒（Phoenix Pharmaceuticals,Inc.Burlingame,USA），购自北京晨博生物科技有限公司，美国Phoenix进口分装试剂盒，测定血浆标本中的CST浓度。检测灵敏度为0.06 ng/ml，测定范围为0～100 ng/ml，线性区间为0.06～0.71 ng/ml，批内变异系数5%～10%。血浆NE的测定：患者空腹8～12 h取肘静脉血2 ml，加入10% EDTA （1 mg/ml），4℃离心（1500 g，10 min）分离血浆，置于-40℃冰箱冻存备检。采用NE放射免疫试剂盒（BioSource Europe S.A.,Belgium，BioSource公司进口试剂分装），测定血浆NE浓度。灵敏度37.5 pg/ml，线性区间为380～6 507 pg/ml，批内变异<5%，批间变异系数<10%。

血压测量： 受试者取坐位，测量前至少安静休息5～10 min，测量前30 min内禁止吸烟、饮咖啡或茶，采用汞柱水银台式血压表进行测量，以放气过程中听取柯氏音，SBP读数取柯氏音第I时相，DBP读数取柯氏音第V时相，间隔2 min重复测量，测量三次取平均值进行记录。

2　结果

三组一般临床资料比较（表1）：单纯高血压组平均病程（2.1±3.6）年；代谢综合征组（2.8±3.3）年。与血压正常组、单纯高血压组比较，体重指数、FBG、TG水平代谢综合征组偏高，女性比例偏低（P<0.05～0.01），差异有统计学意义。三组年龄、eGFR、TC的差异无统计学意义（P>0.05）。

三组血浆CST、NE水平的比较（表2）：与血压正常组比较，单纯高血压组、代谢综合征组血浆CST水平、CST/NE值均明显降低（P<0.05～0.01），差异有统计学意义；血浆NE水平差异无统计学意义（P>0.05）。与单纯高血压组比较，代谢综合征组患者血浆CST水平、CST/NE值显著下降（P<0.05）；而两组NE水平差异无统计学意义（P>0.05）。

表1　三组一般临床资料比较 （±s）

表1　三组一般临床资料比较 （±s）

注：eGFR：估计肾小球滤过率；FBG：空腹血糖；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；-：无。与血压正常组比较*P<0.05**P<0.01；与单纯高血压组比△△P<0.01

代谢综合征组(n=41)项目　血压正常组(n=60)单纯高血压组(n=90)男/女(例)　46/14 　59/31 　38/3*△△年龄(岁)　45.07±10.77 45.67±13.30　 45.07±13.34体重指数(kg/m2)　24.88±2.21 　24.80±2.38　 28.03±2.04* *△△eGFR[ml/(min·1.73m2)]113.44±19.45 113.88±22.55 112.98±22.23 FBG(mmol/L)　4.79±0.38　 5.02±0.63　 5.93±2.26* *△△TC(mmol/L)　4.75±0.81　 4.31±0.81　 5.02±0.82 TG(mmol/L)　1.11±0.38　 1.24±0.47 　1.91±0.40* *△△高血压平均病程(年)　-　2.1±3.6　 2.8±3.3

表2　三组血浆CST、NE水平的比较 （±s）

表2　三组血浆CST、NE水平的比较 （±s）

注：CST：儿茶酚抑素；NE：去甲肾上腺素。与血压正常组比*P<0.05**P<0.01；与单纯高血压组比较△P<0.05

代谢综合征组(n=41)项目　血压正常组(n=60)单纯高血压组(n=90)CST(ng/ml)　1.41±0.39　 1.23±0.41*　1.04±0.36**△NE(ng/ml)　0.37±0.54　 0.39±0.58　 0.40±0.57 CST /NE值　3.86±1.22　 3.24±1.25**　2.68±1.12**△

不同血压水平人群血浆CST、NE的变化（表3）：与理想血压者比，1、2、3级高血压者血浆CST水平、CST/NE值明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）；而NE水平差异无统计学意义（P>0.05）。

表3　不同血压水平人群血浆CST、NE的变化 （±s）

表3　不同血压水平人群血浆CST、NE的变化 （±s）

注：CST：儿茶酚抑素；NE：去甲肾上腺素。与理想血压者比较*P<0.05

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3　讨论

高血压患者存在交感过度激活，越来越多的证据证实，交感神经系统活性增加在血压升高早期中即起了重要的病理生理学作用[4,5]，可加速高血压引起的终末器官损害的进程。基于交感肾上腺系统及其神经递质过度激活和释放在高血压发病中作用明显，抑制交感神经的过度激活从而更好地降低血压越来越受关注。CTS是1988 年Simon 等[1]发现的一种能够抑制儿茶酚胺释放的新型心血管活性多肽，CTS经成熟CHGA蛋白酶切而产生,它与CHGA、儿茶酚胺共同储存，并通过胞吐作用共同释放[6]。CTS能特异的作用于神经元烟酸乙酰胆碱受体（nAChR），以自分泌、负反馈机制强效地抑制烟酸诱导的儿茶酚胺释放[7]，可能在血压调节中发挥一定作用。Mahapatra等[8]构建了CHGA基因敲除小鼠（chga-/-）模型，血浆儿茶酚胺（去甲肾上腺素、肾上腺素）水平增高2倍，血压也显著升高，而外源性给予CST后发现chga-/-小鼠血浆儿茶酚胺水平下降，血压显著降低，接近chga+/+小鼠血压水平。且予以chga+/+小鼠静脉注射CST后，其收缩压亦有所下降，这均显示了CST良好的降压特性。O'Connor 等[9]发现，血浆CST水平不仅在高血压患者中明显降低，而且在血压正常的高血压患者后代中也是降低的，提示血浆CST水平下降可能是高血压发生过程中的早期事件，推测其可能参与了高血压的起病过程。Meng等[10]研究发现与对照组相比，高血压患者CST水平及NE水平均明显升高，血浆CST/NE值明显降低；还发现高血压伴左心室肥厚患者血浆NE水平较无左心室肥厚患者明显升高，且CST/NE值明显降低，从而推断CST可能参与了高血压及左心室肥厚的发生。

本研究中入选的131例高血压患者，均为未服药或停药两周以上，且病程相对短。研究结果发现，与血压正常组相比，高血压患者血浆CST水平明显降低，CST/NE值也是降低的。这与O'Connor的研究发现一致，进一步证实CST在高血压的早期甚至前期是下降的。而Meng等研究发现高血压患者中CST水平是增高的，CST/NE值仍然是降低的，提示高血压患者中CST仍是相对降低，CST可能参与了高血压病的发生；另外该研究中入选高血压患者病程较长（平均病程超过10年），且75%的患者正在服用降压药物治疗，其中35%的患者应用了利尿剂，亦可影响交感活性状态，该研究人群交感激活的状态与早期高血压患者可能不同，亦不能排除药物是否对CST水平有影响。是否CST在高血压病程中可以出现代偿性增高以阻滞儿茶酚胺的过度激活，需要进一步的研究来证实。

本研究发现，在全部人群中随血压水平增高CST呈下降趋势，CST/NE值也有下降趋势。O'Connor 等[9]的研究中也未发现血压水平受CST影响。我们入选的高血压患者以早期、轻中度血压升高为主，3级高血压患者仅有22例，且不同血压水平间的儿茶酚胺状态没有明显差异，故没有看到CST与血压水平的关系。以后的研究应扩大样本量，并可入选高血压急症等高危患者以分析CST与血压水平的关系。

代谢综合征患者常伴有高血压，胰岛素抵抗是代谢综合征的核心特征或根本原因[11]。近来有初步研究发现CST似乎有胰岛素增敏作用，提示在代谢综合征和体内血糖稳态平衡方面CST有胰岛素增敏作用；CST可以抑制糖原异生，与胰岛素作用一致；CST还可以抑制脂肪生成和促进脂肪酸的氧化[9]。本研究中根据CDS对代谢综合征的诊断标准，将高血压人群分成单纯高血压组和代谢综合征组。结果发现与单纯高血压组相比，代谢综合征组的CST明显下降。Loh等[12]对小鼠的初步研究提示CST可有胰岛素增敏作用，故推测CST下降在代谢综合征的发生中起了一定作用。而代谢综合征发病机制复杂，CST在其中的作用机制需要进一步大样本量人群的研究来进一步验证。

本研究为单中心横断面小样本研究，选择的高血压患者以病程较短的初诊患者为主，在受试者的入选上可能存在一定的选择偏倚；本研究的样本例数尚少，且仅进行了单因素分析，高血压发病机制复杂，可能存在多种混杂因素的相互影响。目前国内外关于CST与高血压的基础和临床研究尚少，其病理生理机制和临床价值需进一步深入探讨。

参考文献

[1]Simon JP,Bader MF,Aunis D.Secretion from chromaffin cells is controlled by chromogranin A-derived peptides.Proc Natl Acad Sci USA,1988,85:1712-1716.

[2]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010.中华高血压杂志,2011,19:701-743.

[3]中华医学会糖尿病学分会代谢综合征研究协作组.中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议.中华糖尿病杂志,2004,12:156-161.

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[5]孙宁玲,洪婷婷,王鸿懿,等.原发性高血压交感神经活性的变化及缬沙坦对其活性的影响.中国循环杂志,2001,16:331-333.

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[8]Mahapatra NR,O'Connor DT,Vaingankar SM,et al.Hypertension from targeted ablation of chromogranin A can be rescued by the humanortholog.J Clin Invest,2005,115:1942-1952.

[9]O'Connor DT,Kailasam MT,Kennedy BP,et al.Early decline in the catecholamine release-inhibitory peptide catestatin inhumans at genetic risk of hypertension.J Hypertens,2002,20:1335-1345.

[10]Meng L,Ye XJ,Ding WH,et al.Plasma catecholamine releaseinhibitory peptide catestatin in patients withessential hypertension.J Cardiovasc Med(Hagerstown),2011,12:643-647.

[11]吴海英.代谢综合征与高血压.中国循环杂志,2006,21:158-158.

[12]Loh YP,Cheng Y,Mahata SK,et al.Chromogranin A and derived peptides in health and disease.J Mol Neurosci,2012,48:347-356.

（编辑：常文静）

临床研究

(收稿日期:2015-07-07）

中图分类号：R54

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）03-0259-04

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.013

作者简介：姜娟 主治医师 博士 主要研究方向高血压病 Email：jiangcarole@163.com 通讯作者：孙宁玲 Email：nlsun@263.net

目的:分析不同血压及代谢水平患者的血浆儿茶酚抑素（CST）水平的变化特征。

方法:选择2011-05至2012-04 在我院健康查体无高血压史的血压正常者60例(血压正常组），原发性高血压患者131例，将高血压患者按照是否符合代谢综合征诊断分为单纯高血压组90例和代谢综合征组41例。分别测定CST、去甲肾上腺素（NE）水平，计算CST/NE值。

结果：与血压正常组比较，单纯高血压组、代谢综合征组患者血浆CST水平、CST/NE值明显降低[CST分别为（ng/ml）：1.41±0.39、1.23±0.41、1.04±0.36，CST/NE值分别为（ng/ml）：3.86±1.22、3.24±1.25、2.68±1.12]，差异均有统计学意义（P<0.05～0.01）。所有入选人群随血压水平升高，血浆CST水平有逐渐下降趋势,代谢综合征组CST水平、CST/NE值较单纯高血压组下降明显（P<0.05），差异有统计学意义。

结论:原发性高血压患者血浆CST水平、CST/NE值明显降低，代谢综合征患者CST水平较单纯高血压患者下降，提示CST可能参与了原发性高血压和代谢综合征的发生过程。