替莫唑胺联合贝伐单抗对星形细胞瘤的疗效及安全性

董亭方　贵永堃　牛晓露　刘　丽　闫海清　张　平

453000 新乡医学院第一附属医院



·临床研究·

替莫唑胺联合贝伐单抗对星形细胞瘤的疗效及安全性

董亭方贵永堃牛晓露刘丽闫海清张平

453000 新乡医学院第一附属医院

【摘要】目的探究替莫唑胺联合贝伐单抗对星形细胞瘤的疗效和安全性。方法将研究对象分为治疗组和对照组，分别给予替莫唑胺联合贝伐单抗治疗和替莫唑胺单独治疗，治疗组15例，对照组15例。观察两组的临床效果和不良反应。结果治疗组中位疾病无进展生存期 (progression free survival， PFS)为12.3个月，明显高于对照组(6.5个月)，差异具有显著性意义(P<0.05)；中位总生存时间 (overall survival，OS)为18.1个月，与对照组的17.5个月比较无显著性差异(P>0.05)。此外，治疗组客观治疗有效率为80.00%，显著高于对照组(66.67%),差异具有显著性意义(P<0.05)。两组不良反应的发生情况相互比较，差异无统计学意义( P>0.05)。结论替莫唑胺联合贝伐单抗治疗星形细胞瘤效果明显好于替莫唑胺单独治疗，值得临床应用。

【关键词】星形细胞瘤；替莫唑胺；贝伐单抗

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:555～557)

近年，恶性神经胶质患者的发病率逐年递增，而在老年人群中尤为明显[1]。尽管可以通过手术切除，放疗，化疗，和饮食疗法等多种治疗手段，但患者的平均存活期仍不见乐观。替莫唑胺，是最早用于治疗恶性神经胶质瘤的药物，其良好的耐受性使其成为化疗的首选药物。然而，由于血脑屏障的存在使得大部分的化学治疗药物和靶向性药物失效。随着血管内皮生长因子作为该病的1个重要靶点被发现，抗血管内皮生长因子的抗体成为另1个研究热点。贝伐单抗，是血管内皮生长因子的强力抑制剂，从而抑制血管内皮细胞的活化和肿瘤细胞的增殖。研究证明，贝伐单抗能够延长Ⅲ期转移性乳腺癌和肾癌患者的中位疾病无进展生存期(progression free survival，PFS)，提高转移性结肠癌和小细胞肺癌患者的总生存期。有研究显示，贝伐单抗在复发性神经胶质瘤的治疗上能够明显提高替莫唑胺的抗肿瘤效果。本文将选取我院星形细胞瘤患者为研究对象，阐明替莫唑胺联合贝伐单抗在治疗星形细胞瘤的有效性和安全性。

1资料与方法

1.1临床资料

选择2013年5月至2014年8月我院收治的胶质母细胞瘤患者30例。所有患者术后均未进行其他化学治疗，肾功能和造血功能正常，患者KPS评分≥60。根据随机原则把患者分为治疗组和对照组，其中治疗组男性7例，女性8例，平均年龄45.3岁，对照组男性6例，女性9例，平均年龄47.8岁，两组患者的年龄、性别、评分无明显差异，具有可比性(表1)。

表1　两组胶质母细胞瘤术后患者基本临床资料的比较/例

注：与对照组相比较，*为P>0.05。

1.2治疗方法

治疗组采用替莫唑胺联合贝伐单抗治疗方案，替莫唑胺标准化疗方案：化疗3个周期 (早上空腹服用)，4周为1个周期，一周给药5天，每天给予200 mg/m2的剂量，同时给予贝伐单抗10 mg/kg，每2周1次，每个周期的第15和28天进行血常规检查[2-3]。对照组：替莫唑胺标准化疗方案， 用法及剂量同治疗组，同时每个周期的第15和28天进行血常规检查[2-3]。

1.3疗效评价和不良反应

实体瘤按照RECIST标准评价疗效分为：①完全缓解(CR)，所有可见病灶消失且维持4周以上：②部分缓解(PR),肿瘤大小(最大径与最大垂直径乘积)减小50%以上，且维持4周以上无新病灶出现；③稳定(SD),肿瘤大小减小50%以下，或增大在25%以内，无新病灶出现，且维持4周以内；④疾病进展(PD)，肿瘤大小与治疗前比增大25%以上，或者出现新病灶，神经系统症状恶化[4]。其中完全缓解、部分缓解、稳定为治疗有效，疾病进展为治疗无效，有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数)/总例数×100%，化疗结束后每3个月行一次MR检查[5]。按照NCI毒性评价表现与分级标准分为0 ~ Ⅳ级，每周期进行不良反应评价。

1.4统计学处理

应用SPSS 17.0 统计软件建立数据库，定量资料选用t检验或秩和检验;分类变量资料选用卡方检验检验;若不符合卡方检验检验的条件， 适合病例选用 Fisher 确切概率法。所有统计分析均使用双侧检验， 以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1化疗有效率比较

治疗组中完全缓解1例，部分缓解7例，稳定4例，疾病进展3例，客观有效率为80.0%：对照组中，完全缓解0例，部分缓解6例，稳定4例，疾病进展5例，客观有效率为66.7%。经统计学分析，两组患者客观化疗有效率比较差异有显著性意义(P=0.02,P<0.05)，见表2。

表2　两组患者化疗后疗效/例

注：与对照组相比较，*为P<0.05。

2.2生存率比较

治疗组患者中位疾病无进展生存期 (progression free survival， PFS)为12.3个月，中位总生存时间 (overall survival，OS)为18.1个月，对照组患者中位疾病无进展生存期(progression free survival， PFS)为6.5个月，中位总生存时间 (overall survival，OS)为17.5个月。经统计学分析，两组患者中位疾病无进展生存期比较差异有统计学意义(P=0.01，P<0.05)，而中位总生存时间比较不具有统计学意义(P=0.1，P>0.05)。

2.3不良反应

不良反应主要表现为胃肠道反应、骨髓抑制以及血液毒性等[6]， 无治疗相关性死亡。两组患者各种不良反应的发生率比较， 差异均无统计学意义(P>0.05)， 所有不良反应经对症处理后均缓解，见表3。

表3　两组患者不良反应发生率比较/例

注：与对照组相比较，*为P>0.05。

3讨论

替莫唑胺是1种新型的第2代口服烷化剂，口服吸收好，易于透过血脑屏障进入中枢神经系统，对肿瘤细胞的DNA进行甲基化，抑制其复制，作用于癌细胞分裂的各个时期，此过程无需酶的作用，所以较少有个体差异，具有较广的抗癌谱[7-8]。原发性肿瘤存在无血管期和有血管期，无血管期的肿瘤组织较小，处于休眠状态，一旦受某些因素激发，肿瘤血管生成，肿瘤组织快速增长，在此阶段，肿瘤细胞更易于转移和扩散[9-10]。血管的生成需要多种生长因素的参与，而血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是其中重要的因素，贝伐单抗是血管内皮生长因子的强力抑制剂，从而抑制血管内皮细胞的活化和肿瘤细胞的增殖。

从以上的试验数据，我们可以看到替莫唑胺联合贝伐单抗治疗能提高替莫唑胺化疗肿瘤的反应率，延长疾病无进展生存期，改善患者的生活质量。鉴于倍伐单抗能够提高替莫唑胺的抗肿瘤效果，我们推测：①倍伐单抗能够降低脑脊髓液血管内皮生长因子的产生，从而抑制肿瘤血管的生成，抑制肿瘤组织快速增长和癌细胞的转移；②贝伐单抗能够使因转移性肿瘤而紊乱的血脑屏障正常化，同时促进血管的均匀分布而提高替莫唑胺的传递和吸收。

然而，替莫唑胺联合贝伐单抗治疗虽然对神经胶质瘤有短期的改善，但却不能提高患者的中位总生存时间，长期的效果不是很乐观。这也可能跟倍伐单抗的耐药性有关系，倍伐单抗虽然能够抑制肿瘤血管的形成，但是停止用药后，肿瘤血管可能出现进一步形成，使肿瘤出现反弹性增长，所以长期的、高频率、小剂量的给药方式可能更有利于联合治疗的长期效果。值得注意的是，在胃肠道、血液病理学、骨髓抑制等常见的替莫唑胺不良反应的发生率中，两组的数据没有显著的差异，说明贝伐单抗并不会加剧替莫唑胺的毒副作用。而在血栓病和高血压这两个贝伐单抗最常见的副反应中，对照组的发生率显著高于治疗组，高血压是否作为贝伐单抗治疗神经胶质瘤的预测因子，由于样本有限，需要做进一步的研究[11-12]。此次联合治疗的不良反应虽可耐受， 但临床应用时亦应注意监测。

此外，对于不同阶段的神经胶质瘤患者，贝伐单抗联合替莫唑胺的治疗效果是否一致，也是下个阶段值得研究的一个课题之一。然而这需要对大量的不同案例的神经胶质瘤患者进行实验研究，同时对于患者停药后的临床观察，肿瘤复发的情况，以及复发后的治疗效果进行进一步的评估，从而更加深刻的认识替莫唑胺联合贝伐单抗的治疗机制。

由于贝伐单抗价格昂贵，在国内的应用不是很广泛，但其对神经胶质瘤的治疗仍具有很好的前景。相信随着研究的深入，改善贝伐单抗透过血脑屏障的能力，其将与替莫唑胺联合成为治疗神经胶质瘤的重要联合药物。

综上所述，替莫唑胺联合贝伐单抗治疗星形胶质细胞瘤值得推广临床应用。

参考文献

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[3]Okita Y,Nonaka M,Umehara T,et al.Efficacy of temozolo mide and bevacizumab for the treatment of leptomeningeal dissemination of recurrent:glioblastoma〔J〕.Oncol Lett,2015,9(4):1885-1888.

[4]王计伟.替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的长期疗效评价〔D〕.天津医科大学，2012.

[5]毕卓菲.替莫唑胺联合全脑放疗治疗脑转移瘤的疗效评价〔J〕.中国新药杂志，2012，21(4):412-417.

[6]杨李轩，张驽，夏之柏，等.影响恶性胶质瘤生存预后的临床因素分析〔J〕.中华神经医学杂志，2012,11(8)：784-787.

[7]潘浩.新型烷化剂替莫唑胺的临床应用进展〔J〕.中国医院用药评价与分析，2012，10(6):488-489.

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[9]刘秋华.贝伐单抗治疗脑胶质瘤的临床应用进展〔J〕.实用癌症杂志,2014,29(8):1035-1040.

[10]杨琳.贝伐单抗相关性高血压的发生及处理〔J〕.实用癌症杂志,2013,28(6):631-633.

[11]王海兰.贝伐单抗治疗高级别脑胶质瘤的研究进展〔J〕.中国肿瘤临床,2013,40(16):1001-1004.

[12]Wong ET,Gautam S,Malchow C,et al.Bevacizumab for recurrent glioblastoma multiforme:a meta-analysis〔J〕.J Natl Compr Canc Netw,2011,9(2):403-407.

(编辑：吴小红)

Clinical Efficacy and Safety of Temozolomide plus Bevacizumab for Astrocytoma

DONGTingfang,GUIYongkun,NIUXiaolu,etal.XinxiangMedicalSchoolFirstAffiliatedHospital,Xinxiang,453000

【Abstract】ObjectiveTo explore the efficacy and safety of temozolomide plus bevacizumab for astrocytoma.MethodsThe patients were divided into the treatment group (treated with temozolomide combined with bevacizumab) and the control group (treated with temozolomide),each with 15 cases.Clinical efficacy and adverse reactions of the 2 groups were observed.ResultsThe progression-free survival in the treatment group was 12.3 months,which was significantly longer than that of the control group,6.5 months(P<0.05)，the overall survival in the treatment group was 18.1 months,and than the control group was 17.5 months (P>0.05).Besides,the objective response rate in the treatment group was 80%,which was significantly higher than that of the control group,66.6%,(P<0.05).There was no statistical difference in the side effects between the 2 group.Conclusion

Temozolomide combined with bevacizumab for astrocytoma is superior to temozolomide only,and it is worthy of clinical application.

【Key words】Astrocytoma;Temozolomide;Bevacizumab

(收稿日期2015-07-06修回日期 2016-01-06)

中图分类号：R730.264

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2016)04-0555-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.04.010

通讯作者：张平

基金项目：河南省卫生厅科技攻关项目(编号：2011020094)