关于肿瘤血管正常化与肿瘤治疗的分析

曾龙武

湖南省肿瘤医院病理科 湖南省长沙市 410013

关于肿瘤血管正常化与肿瘤治疗的分析

曾龙武

湖南省肿瘤医院病理科 湖南省长沙市 410013

对于以往的抗血管生成疗法来说，其目的是限制肿瘤的转移和生长所依赖的营养通道。本文从肿瘤血管正常化的相关问题、临床优势和分子机制方面进行了探究，希望为相关肿瘤研究工作者提供有益的借鉴和参考。

肿瘤血管；正常化；肿瘤治疗

肿瘤血管可以提供肿瘤组织必须的营养，并且输送代谢的产物，能够促进肿瘤的转移和侵袭等恶性进程。当前，临床上应用的抗肿瘤血管生成药物正是应用以上原理，通过限制肿瘤组织血管的产生并且摧毁已经出现的血管，让相关的肿瘤组织处在没有营养和没有血管的状况下。以往的抗血管生成疗法虽然已经临床应用了较长的时间，但是相应的治疗效果的争议还比较大，并且具有增强药物耐药性的风险。引发这一后果的原因可能是相应促血管因子的大量释放和表达，让肿瘤组织表现出一种功能异常和结构异常的状态。就此，相关学者就提出了肿瘤血管正常化的医学理论。大量研究表现，肿瘤血管正常化可以当作抗肿瘤治疗的有效补充疗法。

1 肿瘤血管和正常血管的功能和结构不相同

1.1 肿瘤血管功能方面的异常

肿瘤血管结构方面的异常会导致血流无序的局部停滞，并且引发血流紊乱，表现出空间和时间的不均一性，增加无效循环。因为血管壁的屏障功能的不足会引发局部的血液渗漏问题，提升IFP，阻滞肿瘤组织的血流。上述相应的裱画会引发营养和氧的传递被抑制、血流灌注，并且构成恶性肿瘤的代谢微环境（IFP升高、酸中毒、缺氧等）。相应的微环境能够通过下面的方式让肿瘤血管进入一个持续异常化的循环中。第一，促进基质细胞和肿瘤细胞分泌促血管生成因子，让血管异常更严重。一些临床前研究结果表明，过分的阻碍VEGF会导致肿瘤的转移。第二，限制氧和化疗药物的递送，削弱肿瘤对于放疗和化疗的敏感度。第三，改变肿瘤细胞的固有特点，让相应的肿瘤细胞通过血管壁裂缝转移灶或者转移。

1.2 肿瘤血管结构方面的异常

和正常的血管对比，肿瘤组织的血管具有紊乱的结构，微血管成囊状、膨胀、形态迂曲并且密度较大。正常的血管都是二分支，但是肿瘤血管是多份支和三分支。因为血管壁遭到了基质细胞和肿瘤细胞的积压，所以其血管直接并不均匀。所以，血管壁的相应结构也出现了异常，血管壁上面有较多的裂隙并且较薄。内皮细胞突入管腔、重叠生长并且形态异常。周细胞功能不完整、形态异常，连接缺失或者松散[1]。

综上，肿瘤血管的功能和结构异常都会加快肿瘤的恶化程度，让肿瘤转移和侵袭，引发肿瘤组织对于化疗和放疗的抵抗。肿瘤血管的正常化可以有效的改变这些不良的后果[2]。

2 肿瘤血管正常化有利于药物的递送，提升肿瘤组织对于化疗的敏感度

以往的观点认为，肿瘤血管生成疗法可以通过缺氧和缺血来饿死肿瘤。相应的研究成果表明，单独应用抗血管生成药物可以限制肿瘤的生长，如果和化疗以及放疗相结合，就能够提升抗肿瘤的效果。化疗和放疗的疗效比较依赖体内的氧气和药物。但是肿瘤血管的退化在一定程度上会减少氧和药物的递送，并且削弱放疗和化疗的效果，这和抗血管生成疗法结合化疗和放疗的提升疗效的事实是相违背的。

所以一些研究者提出了和一般观点不相同的接触，也就是肿瘤血管正常化这个理论：使用抗血管生成药物，在血管消退前，对异常的肿瘤血管系统进行修复，让肿瘤血管正常化，并且更有效地把药物和氧输送到肿瘤细胞，提升其对于化疗和放疗的敏感度[3]。

2.1 肿瘤血管正常化的分子机制和理论基础

一般生理性的血管生成是具有规则的，是血管生成抑制因子和促血管生成因子相互维护平衡的有序的调节过程。所以，生理性的新生血管具有功能正常的、具有完整结构血管壁等血管。对于肿瘤组织来说，血管的生成被炎性因子、高酸性、缺氧和癌基因所共同调节，相应的促血管生成因子比相关的生成一直因子多得多，所以生成了肿瘤血管，同时这种异常的状态会一直保持下去，并且最终引发肿瘤血管的异常和持续新生。所以，通过使用抗血管生成要去，尽可能的恢复两种因子之间的平衡关系，就能让相应的肿瘤血管系统变得更为正常。

2.1.1 干扰血管屏障功能的相应分子机制

血管周细胞属于伞状结构，并且覆盖在内皮细胞上，能够为比较脆弱的血管提供一定的机械稳定保障，并且调节血管的屏障功能。所以血管周细胞如果出现异常，那么组织血流也会产生异常。对于大部分肿瘤组织来说，其血管的周细胞功能缺损、排列疏松并且形态异常，一些内皮细胞甚至出现周细胞缺失的问题。

血管基膜也能够为血管提供稳定的支持，能够控制细胞和小分子的选择性通过，并且存储一定的血管生成因子，能够维持血管生成的稳定。但是，肿瘤组织的中的血管基膜往往是疏松的附着在内皮细胞表面，这种生物膜的功能有缺失。 所以，可以促进血管基膜完整以及周细胞覆盖的信号蛋白分子都能够完善肿瘤血管的屏障功能[4]。

2.1.2 干扰血管内皮细胞的相应分子机制

正常组织的血管中有紧密联系并且相互毗邻的内皮细胞层，能够支持血流的灌注。肿瘤组织的相关的相应内皮细胞和正常血管的相比，其表型具有较大的变化，一些死亡，一些则是离开基膜，继续重叠生长。所以，削弱内皮细胞的趋化性，引导内皮细胞的静息状态，加强内皮细胞之间的紧密联系，都可以促进血管的正常化。

2.1.3 干扰肿瘤组织中骨髓源细胞的分子机制分析

相关的临床研究证明，肿瘤组织中浸润的多个类别骨髓源细胞都和肿瘤血管的状态和生成相关。比如，和肿瘤密切相关的巨噬细胞，巨噬细胞主要有M1和M2这两个种类。M2的巨噬细胞可以释放多种的细胞因子来间接或者直接的引发肿瘤血管的异常。同时，M1句式细胞可以产生对于肿瘤细胞的强烈抑制作用。所以，把巨噬细胞处理，极化成M1型的细胞可以促进肿瘤血管的正常化，多炎性细胞在这个过程中，也发挥了一定的作用[5]。

2.2 血管正常化理论在临床中的实际应用

相关临床研究证明，在肿瘤患者体内切除的肿瘤组织在功能和结构方面和动物肿瘤组织相同，具有一定的程度的异常。所以，人体内肿瘤组织也处在IFP较高、酸性较高以及缺氧的代谢微环境中。这种肿瘤微环境会引发肿瘤周边组织的水肿，并且威胁到患者的生命健康。如果能够应用相应措施来实现肿瘤血管正常化，就可以有效减少IFP，并且缓解相应的状态。在临床应用中，低剂量、短时间的应用抗血管生成治疗能够引发短时间的血管正常化，并且降低IFP，增加血流灌注，促进化疗药物和氧气的增加，并且改善因为血管异常所引发的局部乏氧以及化疗耐药的情况，提升综合治疗的实效性。提升了抗肿瘤的免疫作用，具有良好的预后，而且延长了患者的寿命[6]。

3 结论

本文研究了影响肿瘤组织血管正常化的相关分子机制，以及肿瘤组织血管的生理病理，分析了当前肿瘤血管正常化的临床应用中可能面临的问题。想要把肿瘤血管正常化的理论应用在临床中，还需要解决比较多的问题。比如：在临床治疗肿瘤的过程中，结合化疗、放疗以及抗血管生成药物进行治疗，是限制血管的作用还是应用血管正常化的作用？等等。血管正常化的相关理论奠定了抗肿瘤血管生成疗法的临床价值，并且为相关的抗肿瘤治疗方案的拟定提供了一定的理论依据，前景十分广阔。

[1]李鲁远.以肿瘤血管为靶标的癌症治疗研究(英文)[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2001(03):85-86.

[2]王琪,杨君.肿瘤血管形成及其临床价值[J].宁夏医学院学报, 2000(06):74-75.

[3]刘胜春.肿瘤血管形成活性的研究方法[J].实用癌症杂志,1997(04):89-90.

[4]闫锴,罗茂,吴剑波.肿瘤血管病变与血管正常化研究进展[J].泸州医学院学报,2014(04):46-47.

[5]刘臻臻,罗琪.肿瘤血管靶向治疗策略的新进展[J].世界华人消化杂志,2010(27):63-64.

[6]吴风雷,胡楠,郑义同.肿瘤血管内皮标志物的研究进展[J].肿瘤基础与临床,2010(05):97-98.