高尿酸血症与2型糖尿病



高尿酸血症与2型糖尿病

蔡晓凌陈祎霏韩斐斐纪立农

100044北京大学人民医院内分泌科

【关键词】高尿酸血症；糖尿病，2型

Hyperuricemia and type 2 diabetes mellitusCaiXiaoling,ChenYifei,HanFeifei,JiLinong

DepartmentofEndocrinology,PekingUniversityPeople′sHospital,Beijing100044,China

【Key words】Hyperuricemia;Diabetes mellitus, type 2

2010年国际糖尿病联盟(IDF)成员国统计数字显示，6.4%的成人为糖尿病患者，即2.85亿人，预计这一数字在2030年将达到超过4.4亿人[1]，其中约85%至95%的患者为2型糖尿病患者。而中国人群糖尿病的患病率为9.7%，糖尿病前期的患病率为15.5%[2]。

近年来，全球高尿酸血症的患病率正逐年上升。美国1988—1994年间高尿酸血症的患病率为18.2%；2007—2008年间已经增长到21.4%[3]。在我国，高尿酸血症的患病率差异很大，1995—1996年在山东女性人群中报道的为0.05%[4]，2006年在北京人群中报道的为13.8%[5]，2005年在台湾男性人群中报道的为46%[6]，1993年至1996年在台湾男性高山族人群中报道的为82%[7]。尽管目前缺乏大规模流行病学调查数据，但2011年的荟萃分析结果显示我国高尿酸血症的患病率为：男性21.6%，女性8.6%[8]，此患病率与西方国家相当。

关于高尿酸血症与2型糖尿病的关系，本文系统回顾并用充分的循证医学证据加以有科学依据的论证。循证医学之父Hill于1965年提出了如何明确危险因素与疾病因果关系的循证医学证据链条[9]，成为流行病学领域的重要基础理论。在危险因素与疾病因果关系的论证中，需按照以下顺序进行详述：(1)危险因素与疾病是否显著相关；(2)危险因素与疾病是否存在量效关系；(3)危险因素与疾病是否存在相关的一致性；(4)危险因素与疾病的相关是否存在时效关系；(5)危险因素与疾病的关系在生物学上的合理性；(6)危险因素与疾病的相关是否特异。根据上述论证可以全面及客观阐述两者之间的关系，是目前我们评估疾病与疾病治疗的循证医学证据时为大家广泛接受的标准。下面，我们就从这几个方面系统回顾一下目前高尿酸血症与2型糖尿病的循证医学证据。

1高尿酸血症与2型糖尿病之间的相关性

1.1血尿酸水平升高与发生糖尿病风险增加的相关性

针对血尿酸水平与2型糖尿病发生的相关性有很多研究。对以色列男性研究后发现血尿酸水平较基线值每升高1 mg/dl时，发生糖尿病的风险就会增加1.14倍。对瑞典男性研究中发现血尿酸水平最高组的人群比最低组的人群发生糖尿病的几率增加了5.8倍。日本研究也发现基线尿酸水平高的男性患者发生糖尿病的风险显著增加1.78倍。基于Framingham心脏前瞻性研究的人群分析发现高尿酸水平与发展为2型糖尿病的风险增加相关，且血尿酸水平每升高1 mg/dl，发生2型糖尿病的风险就增加20%。高尿酸水平与2型糖尿病的相关性在男性和女性中都存在，且独立于已知的2型糖尿病相关危险因素。

芬兰糖尿病预防研究结果显示，与血尿酸水平<5.2 mg/dl的糖耐量异常患者相比，当血尿酸水平≥6.4 mg/dl时，患者发生2型糖尿病的风险高出一倍。Rancho Bernardo研究发现血尿酸水平每升高1 mg/dl，发生2型糖尿病的风险就增加65%。另一项前瞻性研究即The Rotterdam study显示与血尿酸水平在下四分位(≤4.5 mg/dl)的患者相比，与血尿酸水平在上四分位(>6.2 mg/dl)的患者发生2型糖尿病的风险增加1.68倍。在中国台湾的研究中发现基线高尿酸血症是2型糖尿病发生的独立预测因子。

1.2高尿酸血症与糖尿病患者肾脏病变发生风险增高的相关性

血尿酸与糖尿病肾病相关性的研究也层出不穷。在社区人群中，血尿酸被认为与糖尿病患者的肾脏功能受损相关，且是预测肾功能不全的危险因素。对中国2型糖尿病患者进行横断面调查结果显示以白蛋白/肌酐或MDRD是否异常，将患者分为两组，分别比较其血尿酸值，发现肾功能异常患者的血尿酸值偏高。而另一项关于2型糖尿病患者肾功能的横断面研究显示，高尿酸血症组患者的肾小球滤过率较正常尿酸组明显下降(P<0.01)，并在纠正了相关因素后，高尿酸血症仍是糖尿病患者出现肾功能损伤的独立危险因素(OR：3.75，P<0.01)。

1.3高尿酸血症和2型糖尿病的大血管并发症的相关性

CASTEL研究发现在老年2型糖尿病患者中，血尿酸水平的增长与冠状动脉事件死亡率呈相关性(J型曲线)。同样Ioachimescu和Zoppini等的研究亦支持血尿酸水平升高可以预测T2DM患者死亡率增长。然而目前尚缺乏大规模心血管事件的临床试验来说明降低血尿酸水平有助于减少心血管事件死亡的发生。Ito等提出血尿酸水平的升高对心血管事件的影响有限，Tseng在台湾人群中得出的结论是血清高尿酸与2型糖尿病患者的周围血管病变相关。而Ong的研究则认为血尿酸水平与心血管事件并无相关性。

1.4高尿酸血症和2型糖尿病患者的高血压的相关性

血尿酸水平与2型糖尿病患者高血压之间的相关性是独立于肥胖，肾功能，降压药物的使用。这一相关性在众多的临床试验及流行病学研究中得以证实，例如1997年Li的研究、2000年Fang的研究，2004年Cone的研究。近年来，众多研究证实高尿酸血症是导致高血压发生的独立危险因素，无论是在亚洲人群中(日本Nagahama研究、韩国Yoo研究)还是在欧美人群中(意大利Jossa研究、美国Dyer研究)。

1.5高尿酸血症与2型糖尿病的其他代谢异常的相关性

Matsubara发现血尿酸水平高与总胆固醇和三酰甘油水平升高正相关，而HDL-C水平则与尿酸水平呈负相关。

2高尿酸血症与2型糖尿病的相关性存在于不同人群中

在不同人群中高尿酸血症与2型糖尿病及糖尿病肾损害之间的相关性分析见表1。

表1　不同人群中研究高尿酸血症与2型糖尿病及

由上表可见，在不同人群中，高尿酸血症与2型糖尿病及糖尿病肾损害之间均存在相关性。但上述研究不全是前瞻性研究，无法很好地说明高尿酸血症与疾病之间的时效关系。我们将通过一些前瞻性研究来说明这一点。

3尿酸水平与2型糖尿病之间的时效性

在欧美人群中关于高尿酸血症与2型糖尿病的前瞻性研究显示，随尿酸水平的升高(血尿酸<5.0、5.0～5.9、6.0～6.9、7.0～7.9和≥8.0 mg/dl)，2型糖尿病的发病率显著升高[第一代3.3‰、6.1‰、8.7‰、11.5‰及15.9‰(P<0.001)；第二代2.9‰、5.0‰、6.6‰、8.7‰及10.9‰(P<0.001)]。而在亚洲人群关于高尿酸血症与代谢综合征的前瞻性研究中发现糖尿病的发病率随尿酸水平的升高而升高(P<0.001)。由此可见，高尿酸血症是2型糖尿病的独立危险因素，且尿酸水平与该疾病存在时效关系。

4尿酸水平与2型糖尿病在生物学上的合理性

4.1遗传学背景

尿酸是嘌呤代谢的终产物，血尿酸水平是嘌呤代谢中产生的尿酸与肾脏代谢的尿酸之间平衡的复杂表型的表现。血尿酸水平在人体表现的特征会有，饮食因素，肾脏功能，体重指数大，高血压，高胰岛素血症，以及其他代谢综合征的表现，因此，与血尿酸相关的基因也源于嘌呤代谢，肾脏功能或其他代谢综合征密切相关的基因。全基因组扫描相关性研究(GWAS)已经将与尿酸相关的基因定位在一些特定的基因区域，PDZK1、GCKR、SLC16A9、SLC22A11、SLC22A12、LRRC16A、WDR1、RAF1P1、ZNF5188以及ABCG2。见表2。

表2　与血尿酸浓度相关的遗传位点

4.2生理学机制

高尿酸血症与糖耐量受损的关系可能有多种机制，但是，最重要的机制是胰岛素抵抗和肾脏的胰岛素抵抗机制导致尿酸的重吸收增加。另外，一些可以改善胰岛素抵抗的药物如二甲双胍、曲格列酮、西布曲明等也可以降低血尿酸水平。荟萃分析也显示尿酸是2型糖尿病的危险因素。还有研究也揭示了胰岛B细胞功能和尿酸的相关性。通过L-精氨酸刺激的胰岛素分泌，在高尿酸血症的患者中也被发现有类似的分泌，且胰岛素抵抗作为一种补偿加重了胰岛B细胞功能的分泌。在大鼠中进行的实验显示，当血糖浓度在100 mg/100 ml时，血尿酸水平对胰岛素分泌没有影响。但是，当血糖浓度在300 mg/100 ml时，胰岛素分泌增加，而额外的血尿酸水平也增加了大于100%。

5高尿酸血症与2型糖尿病二者相关是否特异

为了进一步证明高尿酸血症和2型糖尿病相关到底是否特异，我们还需要前瞻性、随机分组、临床对照试验来说明通过降低血尿酸水平，2型糖尿病的发生率降低或临床结局得到改善。遗憾的是，目前没有找到在高尿酸患者中进行的关于2型糖尿病发生发展的研究。尿酸到底是不是高血糖的标志之一或者是其他代谢异常的标志仍然是一个需要我们回答的问题。

总之，时至今日，高尿酸血症和2型糖尿病无论在发达国家还是在发展中国家的患病率都呈显著上升趋势，也有很多对两者之间的相关性研究和发病机制的研究正在进行中，尿酸到底是不是高血糖的标志之一或者控制血尿酸水平能否改善2型糖尿病的发病率或并发症的发病率，仍需更多更新研究的结论来进一步明确。

参考文献

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(本文编辑：周白瑜)

(收稿日期:2016-01-28)

Corresponding author：Ji Linong，Email：dr_junel@aliyun.com

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.003

通讯作者：纪立农，电子信箱：dr_junel@aliyun.com

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