卵母细胞成熟与老化的研究进展

王玲，赵晓鹏，张文华，常飞，田飒，白玮，连建华

(兰州军区兰州总医院生殖医学中心，兰州　730050)



卵母细胞成熟与老化的研究进展

王玲，赵晓鹏*，张文华，常飞，田飒，白玮，连建华

(兰州军区兰州总医院生殖医学中心，兰州730050)

【摘要】哺乳动物卵母细胞的发育与成熟是一个复杂的生物学过程，是生殖行为的关键，这一过程中的任何差错都会导致卵母细胞发育异常或不孕。研究人类卵母细胞成熟与老化，对于了解人类胚胎发育特征以及认识反复流产、胚胎停育、不孕不育等疾病发病机制的具有重要意义。本文综述了卵母细胞减数分裂的停滞与恢复、卵母细胞的核成熟、胞质成熟以及卵母细胞老化等方面研究。

【关键词】成熟与老化；卵母细胞

(JReprodMed2016，25(3)：289-293)

哺乳动物卵母细胞的发育与成熟是一个复杂的生物学过程，是生殖行为的关键，这一过程中的任何差错都会导致卵母细胞发育异常或不孕。因此，研究卵母细胞的生长发育，特别是卵母细胞的成熟与老化过程就显得尤为重要。卵泡中的卵母细胞被长期阻滞在第一次减数分裂前期的双线期，伴随着卵泡的生长，卵母细胞开始生长发育。卵母细胞经过充分生长，在排卵前FSH和LH的协同作用下，完成核成熟与胞质成熟，只有核质都充分成熟的卵母细胞才可顺利完成对精子的重编程而成功受精，并具备支持胚胎的能力[1]。成熟后的卵母细胞停滞于第二次减数分裂中期(MⅡ期)，直到受精或给予适当刺激时才能解除停滞并恢复第二次减数分裂。如果成熟卵母细胞不能及时受精，卵母细胞就会随着时间的延长而发生老化，并引起卵母细胞表现出多种形态结构改变、功能状态受损及发育能力下降，严重影响卵母细胞的受精、胚胎发育以及子代的健康状态[2]。因此，研究人类卵母细胞成熟与老化对于理解人类胚胎发育特征以及对于反复流产、胚胎停育、不孕不育等疾病发病机制的认识与治疗具有重要意义。本文将对卵母细胞减数分裂的停滞与恢复、卵母细胞的核成熟、胞质成熟以及卵母细胞老化等方面进行综述。

一、卵母细胞减数分裂的停滞与恢复

大多数哺乳动物的卵母细胞在胎儿期已经开始进行减数分裂，并在出生前后停滞在第一次减数分裂前期的双线期[3]。在青春期之后的生殖周期中，停滞在双线期的卵母细胞被募集，在垂体促性腺激素FSH和LH分泌高峰的协同作用下逐渐恢复减数分裂、发生生发泡破裂、排出第一极体，完成细胞核成熟与胞质成熟，形成MⅡ期卵母细胞[4]。

1. 卵母细胞减数分裂的停滞：人类原始生殖细胞(PGCs)产生于胚胎发育早期，是发育为成熟生殖细胞的前体细胞。PGCs是一种具有多种分化潜能的干细胞，其形态、分子标记及体内分化潜能都类似于胚胎干细胞[5-6]。原始生殖细胞在迁移过程中经过细线期、偶线期、粗线期、双线期，到达双线期后期时其染色体散开，外包完整的核膜，第一次减数分裂发生停滞。双线期的卵母细胞有一定的转录和翻译能力，它合成了大量的RNA和蛋白质，为卵母细胞的生长发育奠定了基础。此期在人类中持续时间较长，可达数十年之久[7-8]。

在青春期后的每个生殖周期中，伴随着卵母细胞的生长发育，卵泡腔逐渐形成，颗粒细胞分化为两种不同形式，即靠近卵泡壁的壁层颗粒细胞和围绕卵母细胞的卵丘细胞。早期研究认为卵泡壁层颗粒细胞会产生一种小分子多肽类物质，称为卵母细胞成熟抑制因子(OMI)，它有阻滞卵母细胞减数分裂的生理作用，但其对减数分裂的阻滞没有种属特异性，可以被LH解除[5，9]。

2010年，Zhang等[10]研究认为，卵母细胞减数分裂的抑制状态是通过卵泡壁层颗粒细胞分泌的C-型钠肽(NPPC)及其受体(NPR2)之间的协同作用来完成的。环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)的高表达对维持卵母细胞处于减数分裂阻滞状态发挥着极其重要的作用，而NPPC能增加cGMP和cAMP在卵丘细胞以及卵母细胞中的高表达，从而维持卵母细胞处于减数分裂抑制状态。但是，OMI是否就等同于NPPC，还有待进一步的研究，因为NPPC和NPR2主要是维持完全生长卵泡减数分裂抑制[11]，而可能还有其它因子(比如卵泡液中的次黄嘌呤)维持小卵泡中卵母细胞减数分裂阻滞。卵泡细胞中高水平的NPPC和NPR2表达维持了LH峰到来之前减数分裂的阻滞，使卵母细胞得以充分生长和发育，对其核质同步化成熟发挥着重要的作用[10，12-13]。

2.卵母细胞减数分裂的恢复：减数分裂的恢复是一个复杂的生物学过程，卵母细胞的细胞核阻滞在第一次减数分裂前期双线期的过程中，其细胞质进行充分的发育，伴随着卵泡的逐渐生长，处于早期发育阶段的原始卵泡被募集而开始加快生长。排卵前，LH和FSH协同作用于颗粒细胞，引起卵母细胞中cGMP和cAMP水平下调，卵母细胞恢复减数分裂、完成核成熟与胞质成熟并排卵[14]。

FSH的主要作用是促进卵泡生长发育，而LH的主要作用是促进排卵前卵母细胞的成熟和排卵[15]。在卵泡周期中，FSH和LH受体mRNA在卵泡壁层颗粒细胞和卵丘颗粒细胞均有表达，但是LH受体mRNA在早期卵泡中的卵丘细胞上处于低水平表达。随着卵泡的生长，尤其是在排卵前的大卵泡中，由于FSH的刺激使LH受体mRNA在卵丘细胞上的表达升高[4，11-12]。

由于FSH和LH受体存在于颗粒细胞和卵丘细胞上，而卵母细胞上无表达，表明促性腺激素是通过颗粒细胞的介导来完成对卵母细胞的刺激作用[4]。研究认为促性腺激素可诱导卵丘细胞的扩张，中断了其与卵母细胞之间的缝隙连接，使减数分裂抑制物不能输入卵母细胞，从而导致卵母细胞减数分裂的恢复。另一方面，促性腺激素可诱导卵丘细胞产生一些促进卵母细胞减数分裂恢复的物质，从而加速卵母细胞减数分裂的恢复[13，16]。

此外，其他机制，比如cGMP非依赖性的PDE3A活化以及其他的LH和FSH通路，可能也一起参与卵母细胞减数分裂的恢复调控，共同促进抑制在GV期的卵母细胞恢复减数分裂成熟[11]。

二、卵母细胞的成熟

在人青春期(动物为初情期)后的每个生殖周期中，部分卵泡启动发育，卵母细胞进入迅速生长阶段，此时卵母细胞的核增大，核仁空泡化程度增加，原始卵泡在生长过程中经腔前卵泡变为有腔卵泡。在早期有腔卵泡阶段，卵母细胞核停止转录活动，发生核仁的致密化，卵母细胞在该期的代谢活动主要以细胞质为主，整个细胞体积增大，细胞质内合成了大量的蛋白质和脂滴等营养物质，这为卵母细胞第一次减数分裂的恢复、成熟、受精以及早期胚胎的发育等奠定了基础。排卵前夕，由于促性腺激素的刺激，卵泡内的卵母细胞恢复减数分裂，发生生发泡破裂后，很快排出第一极体，并停滞在MⅡ期，等待受精[12]。这种始于GVBD，完成于第二次减数分裂中期，最终形成具有受精能力卵母细胞的过程就叫卵母细胞成熟。卵母细胞成熟的进程是涉及核成熟与胞质成熟的复杂生物学过程[17]，只有核成熟与胞质成熟都完成的卵母细胞才具备成功受精和支持胚胎发育的能力。

1. 核成熟：伴随着卵泡的生长发育，卵母细胞的核功能逐渐被激活。从原始卵泡中的卵母细胞到早期有腔卵泡阶段的卵母细胞，染色质解聚，呈高度疏松状，有明显的核膜和核仁，核仁是由纤维中心、致密纤维组分和颗粒组分构成的纤维网状结构，空泡核仁发生致密化，rRNA在核仁中合成并进行储存[8]。核仁逐渐致密化，只有核仁完全致密化，核仁周围有染色质相伴分布时，卵母细胞的减数分裂才能恢复[18]。随着卵母细胞的逐渐发育，核孔复合体消失，染色体扩散并凝集在核膜内缘；然后发生核膜破裂，核内物质与核质混合，此过程被称为生发泡破裂[12，19]。卵母细胞发生生发泡破裂后，很快便完成第一次减数分裂，并排出第一极体，形成MⅡ期卵母细胞。至此，卵母细胞完成核成熟。

2. 胞质成熟：在卵母细胞完成核成熟的过程中，其胞质也会发生许多与成熟有关的变化。胞质成熟比核成熟要复杂得多且不易观察，主要包括胞质内各细胞器形态改变和功能建立、mRNA与蛋白质的积累以及细胞代谢方面的变化等[20-21]。

通过大量的研究发现，在卵母细胞成熟的过程中皮质颗粒(CGs)的分布会发生规律性变化，在未成熟卵母细胞中胞质内的CGs主要分布在皮质区，而成熟卵母细胞中CGs在质膜下呈单层排列，并将此作为卵母细胞胞质成熟的重要指标[21-22]。随着研究的深入，人们发现卵母细胞内CGs分布存在明显的极性，CGs在成熟卵母细胞内的大部分区域都呈单层排列，但是在第二次减数分裂纺锤体所在的区域，其质膜下不存在CGs，这个区域称为无CGs区(CGFD)。有研究认为这个CGFD是由于CGs的过早外排造成，并将此作为卵母细胞胞质成熟的另一个重要指标[12，23]。

卵母细胞在体外成熟的过程中，随着减数分裂的完成，卵母细胞的形态及胞质内细胞器的形态和分布也会发生与核成熟同步的变化[24]。在未成熟的卵母细胞中，卵周隙尚未形成，在卵膜表面有大量长形的微绒毛分布，并且垂直插入透明带内。线粒体、高尔基体、内质网、皮质颗粒等细胞器不断丰富和增多，并逐渐向皮质区迁移，聚集成一个“细胞器带”。此时的线粒体主要以长条状和圆形为主，呈簇状分布在皮质区，小泡和脂滴分布在线粒体的周围，CGs均匀分布在整个胞质中[12，20，25]。

在成熟卵母细胞中，除CGs向质膜下迁移形成单层之外，卵母细胞内的其他细胞器均迁移至中央区，这种排列状态使得皮质区出现一个“细胞器空虚带”[26]。线粒体从长条状和圆形变为帽状结构，小泡和脂滴的体积增大，与线粒体相伴而行。卵膜和透明带之间出现卵周隙，微绒毛数量减少并从透明带中撤出，全部倒伏在卵膜表面。粗面内质网数量减少，而滑面内质网数量增加，囊池膨大，形态不规则[20，25]。

3.核质同步成熟：在卵母细胞成熟过程中，核成熟与胞质成熟都是至关重要的，核成熟是精子获能、穿越透明带、进入卵母细胞的前提，而胞质成熟是卵母细胞受精和胚胎发育的物质基础[23，24]。卵母细胞的核成熟与胞质成熟并非同步，并且核成熟不完全依赖于胞质成熟，即核成熟的完成并不能保证细胞质的完全成熟。但是，核成熟与胞质成熟是互相独立又互相依赖和促进的一个整体，核成熟影响着胞质成熟，而胞质成熟对核成熟又具有促进作用。细胞核的成熟依赖于细胞质结构的变化，细胞质的成熟又需要细胞核的完全成熟[12]。只有达到充分核成熟和胞质成熟的卵母细胞才可顺利完成对精子的重编程而成功受精，并获得后期的发育能力[27]。

三、卵母细胞老化

虽然哺乳动物卵母细胞完成生长和成熟需要数月甚至数年时间，但是其最佳受精时间却不超过10 h，相当短暂[28]。若核质成熟都完成的卵母细胞在输卵管(体内)或培养液(体外)中停留时间过长而不能及时受精或激活，卵母细胞将经历时间依赖性的老化过程[2]。卵母细胞老化是一个复杂的、不可逆的生物学过程，主要表现为孤雌激活和细胞凋亡。老化会引起包括人在内的哺乳动物卵母细胞的多种形态结构改变和机能状态下降，包括DNA受损断裂、对刺激的敏感性增加、受精率下降、多精受精、孤雌激活、线粒体结构异常、部分皮质颗粒外排、细胞膜完整性受损和通透性下降、透明带硬化、胚胎发育迟缓等[29-30]。有研究已经证明，老化卵母细胞受精后出生的子代小鼠会出现神经敏感、精神异常、生育能力下降和寿命缩短等现象[31]。目前，随着体外受精、卵胞浆内单精子注射(ICSI)等辅助生殖技术的广泛应用，卵母细胞老化已经成为显著制约这些技术发展的一个重要因素。

丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)与成熟促进因子(MPF)在哺乳动物卵母细胞减数分裂过程中发挥着重要作用，两者的激活和/或失活导致了减数分裂的启动、阻滞和完成。Qiao等[32]通过免疫蛋白印迹技术证明，排卵后老化的小鼠MⅡ期卵母细胞MPF活性会随着老化程度的加剧而显著降低。Keefe等[33]对体外培养猪卵母细胞的研究发现，MAPK和MPF活性会随着培养时间的延长而也逐渐降低。现认为MAPK与MPF失活是克服中期阻滞和受精后原核核膜组装的重要前提，MPF的活化和失活均早于MAPK[34-35]。

凋亡是老化卵母细胞的主要表现形式和退化方式[36]，凋亡的一个显著特点就是卵母细胞染色体DNA的降解[30]。细胞凋亡过程中，在内源性核酸内切酶的作用下，染色体DNA在组蛋白寡聚核小体之间的连接部位被切断，形成约180～200 bp整倍数的DNA片段[37]。而赵晓鹏等[30]的研究结果也表明，卵母细胞老化程度越严重，其DNA断裂就会越彻底，从而造成老化卵母细胞质量下降。

卵母细胞的老化是在一系列蛋白的协同调控下完成的，其中B细胞淋巴瘤基因-2(Bc1-2)家族蛋白是在卵母细胞凋亡过程中起关键作用的一类蛋白质。它通过与其它凋亡相关因子的协同作用调控着线粒体结构与功能的稳定性，发挥着细胞凋亡主开关的作用[38]。随着卵母细胞的逐渐老化，抗凋亡蛋白 Bcl-2的mRNA 和蛋白水平会显著下降[39]，导致无法阻止卵母细胞的凋亡，直接或间接地引起MPF和MAPK活性的下降以及纺锤体检验点蛋白(MAD2)表达的降低[40-41]，从而启动卵母细胞的凋亡。凋亡程序启动后，染色体DNA在核酸内切酶的作用下降解[38]。另外，伴随着Bcl-2表达水平的下降，促凋亡因子Bax在卵母细胞中的表达逐渐上升，从而进一步促进卵母细胞凋亡进程的加剧[42-43]。

由此可见，卵母细胞成熟与老化是一个涉及多方面变化的复杂生物学过程，只有细胞质和细胞核都完全成熟的卵母细胞才具备成功受精并支持后期胚胎发育的能力。若成熟的卵母细胞不能及时受精而发生老化，同样会严重影响卵母细胞的受精和胚胎发育。因此，在实践中我们应调控好卵母细胞的核质同步成熟与老化之间的关系，提高卵母细胞的质量，以便更好的服务于我们的生产与生活。

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[编辑：郭永]

Research progress of maturation and aging of oocyte

WANGLing，ZHAOXiao-peng*，ZHANGWen-hua，CHANGFei，TIANSa，BAIWei，LIANJian-hua

CenterofClinicalReproductionMedicine，LanzhouGeneralHospitalofLanzhouMilitaryAreaCommand，PLA，Lanzhou730050

【Abstract】Maturation and development of oocyte is a complex biologic process in mammalian，which is the key event in the reproductive process. Any errors in this process can lead to the oocyte developmental abnormalities or infertility. Research of maturation and aging of oocyte is important for understanding the characteristics of human embryonic development and the pathological mechanism of recurrent miscarriage，embryo development arrest，infertility and other diseases. This paper reviews the research progress of oocyte meiotic arrest and resumption，oocyte nuclear maturation，oocyte cytoplasmic maturation and aging.

【Key words】Maturation and aging；Oocyte

【作者简介】王玲，女，甘肃天水人，博士，副主任医师，生殖医学专业.(*通讯作者)

【基金项目】兰州军区医药卫生科研项目(CLZ14JB08)

【收稿日期】2015-06-14；【修回日期】2015-07-09

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.3.019