2型糖尿病对脑梗死患者阿司匹林抵抗的影响

臧颖卓，史立信，王清涛，何斌，邱传慧，王春秀，赵春玲

·短篇论著·

2型糖尿病对脑梗死患者阿司匹林抵抗的影响

臧颖卓a，史立信b，王清涛c，何斌a，邱传慧a，王春秀a，赵春玲a

糖尿病；脑梗死；阿司匹林抵抗

2型糖尿病是脑血管病的独立危险因素，长期持续的高血糖水平，可促使动脉粥样硬化的加剧，促使血小板聚集。2014年美国心脏病协会/美国卒中 协 会（AmericanHeart Association/American StrokeAssociation，AHA/ASA）卒中一级预防治疗指南明确指出，抗血小板药物阿司匹林（acetyl salicylic acid，ASA）已成为防治心脑血管病的基石[1]。其通过不可逆地抑制血小板环氧化酶而抑制血小板的功能，有效地预防心脑血管疾病的发生。但部分患者存在“阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）”现象，即对阿司匹林不敏感。本研究通过分析2型糖尿病对脑梗死患者血小板聚集率和AR的影响，探讨2型糖尿病与脑梗死患者AR的相关关系。

选取2013年12月至2015年6月，我院神经内科收治的脑梗死患者116例，诊断符合全国第四次脑血管病会议通过的脑血管病诊断标准，经头颅CT或MRI证实。纳入标准：年龄40～80岁；发病至入院时间＜2 d；脑梗死诊断分型采用韩国改良TOAST分型[2]，罹患动脉粥样硬化血栓形成≥1次；血小板计数（100～450）×109/L；血红蛋白＞于90 g/ L；病情基本稳定。排除标准：1周内有手术史、动脉穿刺术史及出血史；2周内服用过抗血小板、抗凝、影响血小板及凝血功能的药物；对阿司匹林过敏或服药有胃肠道反应等不能耐受；有系统性疾病史。根据有无糖尿病，分为对照组（未合并糖尿病）和观察组（合并糖尿病）各58例。记录患者的性别，年龄，有无吸烟酗酒史，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分，既往高血压、冠心病、脑卒中病史及总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）水平等。2组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。全部患者入院后签署知情同意书，并报医院伦理委员会批准。

2组入院后均按照“中国缺血性卒中”指南给予治疗。2组均服用阿司匹林肠溶片（德国拜耳医药公司，国药准字J20130078）100 mg/d进行抗血小板聚集，共服用4周。对于合并糖尿病者根据血糖、糖化血红蛋白及有无并发症等情况分别给予二甲双胍500 mg/次tid，或格列齐特80 mg/次bid，或精蛋白锌预混人胰岛素注射液30R 0.5 u/kg起始，根据血糖情况调整用量。维持空腹血糖水平＜7.0 mmol/ L。于服用阿司匹林肠溶片治疗4周后次日晨起抽取静脉血，进行血常规及血小板聚集率检测。用质量分数为3.18%的枸橼酸钠按1:9比例抗凝的真空管抽取肘静脉血3 mL。分别以花生四烯酸（arachidonic acid，AA），二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）作为血小板聚集诱导剂，用血小板聚集检测仪光比浊法进行不同诱导剂的血小板聚集试验。血小板聚集率测定仪器采用美国海伦娜实验室的AggRAM血小板聚集率测定仪。评价标准[3]：用AA作诱导剂，血小板聚集率≥20%，用ADP作诱导剂，血小板聚集率≥70%。同时满足2项者判定为AR；仅符合其中1项者为半抵抗（ASR）；2项均不符合判定为阿司匹林敏感（AS）。

采用SPSS 16.0软件处理数据，计量资料以（χ±s）表示，独立样本均数t检验，计数资料以率表示，χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果显示，对照组AR、ASR、AS的例数及比率分别为1（1.7%）、9（15.5%）、48（82.8%）；观察组分别为6（12.1%）、19（32.8%）、33（56.9%）；观察组AR及ASR的比率高于对照组（χ2=4.833，4.708；P=0.028，0.030），AS比率低于对照组（χ2=9.206；P=0.002）。观察组血小板计数、血小板平均体积、血小板压积、血小板分布宽度均低于对照组（P＜0.05），见表2。

随着近年来研究的深入，阿司匹林在抗栓治疗中的绝对作用发生质疑，即应用阿司匹林的患者仍发生血栓或栓塞性疾病，存在“AR”现象[4]。关于AR的定义，目前国际上尚无统一的标准。多数学者认同将它分为2种情况[5]：临床AR，指患者服药后仍再发血栓栓塞性事件；生化（实验室）AR，指实验室检测发现口服阿司匹林后，不能充分抑制诱导的血小板血栓素A2的合成。本研究采用AggRAM血小板聚集率测定仪进行血小板聚集率测定，AR为通过实验得出，为生化（实验室）AR。目前，有学者认为血小板内外炎症性血栓形成是产生AR的主要原因[3]。也有学者认为，AR与患者服药依从性差或剂量不足、糖尿病、高脂血症、吸烟、非血小板途径的血栓素A2的合成血小板更新加快及药物的相互作用等因素有关[6]。

糖尿病患者发生血栓事件的主要原因在于动脉粥样硬化基础。其存在多种血液成分和血流变学的异常，如血小板活性增加，血小板聚集率增加，体内处于高凝状态等。其中血小板功能改变占重要地位。高血糖可以诱导活化血小板，改变血小板质膜的结构，并影响与阿司匹林靶点的结合，并可通过一系列氧化应激反应，引起血管收缩并改变血小板的功能。

表1 2组一般资料比较

表2 2组血小板检测指标比较（χ±s）

中国防治糖尿病指南已充分肯定了阿司匹林在2型糖尿病防治中的重要作用，但已有国内外研究表明，糖尿病是AR发生的危险因素。高血糖作用下，阿司匹林降低对血小板膜糖蛋白GPIIb-IIIa和P-选择素的作用，从而降低阿司匹林对抗血小板聚集性质的影响[7]。高血糖也可抑制阿司匹林诱导的一氧化氮/环磷酸鸟苷/cGMP依赖的蛋白激酶途径，产生AR[8]。本研究中发现，合并2型糖尿病的脑梗死患者给予阿司匹林治疗后，AR的发生率明显高于未合并2型糖尿病的脑梗死患者，与其他研究结果一致[9]。充分说明2型糖尿病与AR的发生具有明显的相关性，提示合并2型糖尿病的脑梗死患者血小板活性增加，聚集率增加，AR更明显，会有更高的血栓或栓塞发生的可能。另外，阿司匹林通过抑制血小板活化从而预防脑梗死的发生，血小板计数、血小板平均体积、血小板压积、血小板分布宽度在一定程度上反映了血小板的功能。脑梗死患者由于长期动脉粥样硬化等因素使机体处于潜在炎症状态，脑梗死急性期，由于缺血，组织损伤等刺激使得炎症因素加剧，血小板可通过不同途径活化，进而导致AR发生。本研究中发现，合并2型糖尿病的脑梗死患者血小板计数、血小板平均体积、血小板压积、血小板分布宽度均低于未合并2型糖尿病的脑梗死患者。其可能原因，考虑长期高血糖状态，导致血小板表面受体的暴露增多而导致血小板的结合增多，进而导致血小板聚集[10]。抑或由于炎症因子的过量表达使PLT不能有效被阿司匹林抑制，产生AR。

在临床工作中，要给予充分重视，及时发现AR现象，并根据病情，积极监测血小板聚集率，选择合适的治疗方案，如增加阿司匹林剂量，增加阿司匹林服用频率或换用其他种类抗血小板药物，防治AR，避免或减少血栓疾病的发生。

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（本文编辑：唐颖馨）

R741;R743

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.06.035

河北省清河县人民医院a.神经内科，b.神经外科，c.影像科河北 清河054800

2016-02-05

臧颖卓wangzang2008@sina.com