塑料输液包装材料中抗氧剂使用现状分析及建议

方 旻 黄梓为 林晓娟 谢新艺

（广东省医疗器械质量监督检验所）

技术发展方向——技术研究

塑料输液包装材料中抗氧剂使用现状分析及建议

方 旻 黄梓为 林晓娟 谢新艺

（广东省医疗器械质量监督检验所）

本文总结了塑料输液包装材料中常用的几种抗氧剂及其检测标准，同时对输液包装中的抗氧剂在药液中的迁移情况提出建议。

抗氧剂塑料输液包装迁移物

输液治疗是临床医疗不可缺少的一类治疗手段，伴随着输液在临床医疗作用的不断提升，输液包装容器也由早期的玻璃瓶包装逐步发展为目前市场上广为流行的塑料包装。目前市面上用于大输液的塑料包装主要分为PVC软袋和非PVC塑料包装。PVC软袋由于材料中残留有氯乙烯单体，加工过程中需加入增塑剂进行塑化，在生产过程、使用过程中均存在一定的安全隐患，所以目前只用于包装腹膜透析液及一些冲洗液。非PVC塑料包装主要有：三层共挤输液袋、五层共挤输液袋、聚丙烯输液瓶、聚丙烯共混输液袋等。非PVC塑料包装系统中还需要用到一些包装组件如：多层共挤输液用口管、聚丙烯接口、聚丙烯组合盖、聚碳酸酯加药塞注药塞等［1］。

抗氧剂是指一些能够抑制或者延缓高聚物和其他有机化合物在空气中热氧化的有机化合物［2］。用于输液包装的高分子材料为了防止热氧化降解反应，常加入抗氧剂来保持高分子材料的优良性能，延长使用寿命［3］。

目前我国用于三层共挤输液用膜、五层共挤输液用膜、聚丙烯用组合盖内盖、聚丙烯接口等输液材料中的抗氧剂大多为酚类抗氧剂及亚磷酸类抗氧剂，例如亚磷酸三（2，4－二叔丁基苯基）酯（以下简称抗氧剂168）、1，3，5－三甲基2，4，6－三（3，5－二叔丁基－4－羟基苄基）苯（以下简称抗氧剂330）、四－［β－（3，5－二叔丁基－4－羟基苯基）丙酸］季戊四醇酯（以下简称抗氧剂1010）、β－（3，5－二叔丁基－4－羟基苯基）丙酸正十八碳醇酯（以下简称抗氧剂1076）等，一些进口的包装材料也常添加4，4’－［1，1’－联苯基］亚基二膦酸－四［2，4－二叔丁苯基］酯（以下简称抗氧剂P－EPQ）和亚磷酸三壬基酚酯（以下简称抗氧剂1178）等抗氧剂。

输液材料中抗氧剂的种类和含量需进行准确的控制，国内外对于高分子材料中的抗氧剂含量检测均有相关的标准，大部分为液相色谱法。欧洲药典3.1章节对于非肠道制剂及眼科制剂用容器用聚乙烯、聚丙烯、聚烯烃等材料中的部分酚类抗氧剂含量的检测及限度要求有详细的规定。我国已发布的GB／T 25277－2010、SN／T 1504.1－2014和SN／T1504.2－2005分别规定了均聚聚丙烯（PP－H）、聚丙烯均聚物和线性低密度聚乙烯中酚类抗氧剂和芥酸酰胺爽滑剂的测定方法。

输液产品从给药方式而言属于高风险产品。其包装材料与药液直接接触，对于输液产品的质量有密切的关系。除了关注和控制材料中的抗氧剂含量外，还需严格监测输液材料中的抗氧剂向药液中迁移的可能性［4］［5］。包材中的抗氧剂向药液的迁移是一个长期的过程，需要在稳定性试验样品上持续进行考察，如加速稳定性试验样品或者长期稳定性试验样品。常见的抗氧剂1010、168、330和1076不溶于水，易溶于苯、甲苯、二氯甲烷等溶剂中。对于部分脂溶性药物，需特别留意此类物质向药液的迁移［6］。值得注意的是，输液包装材料在经历一些严苛环境如蒸汽灭菌时会导致包装材料与药物的相互作用加强，可能会导致包装材料中部分物质溶入药液中。

除了要关注抗氧剂自身的迁移外，还必须考虑抗氧剂的氧化产物或者降解产物对药液的迁移。如抗氧剂168为亚磷酸结构，易氧化为磷酸三（2，4－二叔丁基苯基）酯。抗氧剂1010和抗氧剂1076潜在的降解产物为3，5.3－二叔丁基－4－羟基苯丙酸、抗氧剂168潜在的降解产物为2，4－二叔丁基苯酚。除此之外，还需考虑以上所有的潜在浸出物是否会与药液中的某些成分发生反应，形成二级浸出物。

目前药品标准中针对包材中的特定迁移物并没有设定针对性的检测项目，此部分一般放在药品与包材的相容性试验中完成，如在相容性试验中确实发现到抗氧剂或其降解氧化产物迁移入药液的情况，应及时使用相关毒理学数据对迁移物的浓度进行安全性评价，同时应在长期留样样品中进行持续性的考察和研究，如有必要，也可列入药品常规检测中进行。

［1］卞雷.大输液塑料包装方式的对比分析［J］.机电信息，2005，24：51－53.

［2］刘慧杰、梁博、鞠猛.聚丙烯抗氧剂的作用机理及发展趋势［J］.辽宁化工，2008，37（10）：688－691.

［3］马少波、郑亚兰、吴晓妮、王坤.塑料抗氧剂的研究和发展趋势［J］.塑料科技，2015，43（1）：100－103.

［4］张磊.0.9%氯化钠注射液中两种酯类阻氧剂的测定［J］.安徽医药，2011，15（12）：1514－1516.

［5］张磊、黄葆华.5%葡萄糖注射液中外源性抗氧剂的测定［J］.安徽医药，2010，14（12）：1400－1402.

［6］赵威威、胡长鹰、王志伟、等.HDPE膜中Irgafos168在脂肪食品模拟物中的迁移试验研究［J］.包装工程，2007，28（7）：6－8.

Analysis and suggestions on the status of the antioxidants used in p lastic infusion packaging

Fangmin，Huang ziwei，Lin xiaojuan，Xie xinyi
（Guangdong Medical Instruments Quality Surveillance and Inspection Institute）

The commonly used antioxidants in plastic infusion packaging and their testing standardswere summarized in the paper.Some suggestions about the related extractables from packaging were given.

Antioxidant Plastic infusion packaging Extractable