治疗多发性硬化症新药富马酸二甲酯的合成研究

于雅鑫，阎 墨，高海鹰

(1.吉林省药物研究院，吉林 长春 130061；2.吉林省食品药品审评中心，吉林 长春 130061)

治疗多发性硬化症新药富马酸二甲酯的合成研究

于雅鑫1，阎 墨2，高海鹰1

(1.吉林省药物研究院，吉林 长春 130061；2.吉林省食品药品审评中心，吉林 长春 130061)

以马来酸酐和甲醇为原料，四氯化锡为酯化催化剂，硫化钠为异构化试剂，一步反应合成了多发性硬化症新药富马酸二甲酯，最佳工艺条件为n(马来酸酐)：n(甲醇)：n(四氯化锡)=1：10：0.01，反应2.5h，收率76%。

富马酸二甲酯；马来酸酐；催化剂；四氯化锡

富马酸二甲酯(Dimethyl Fumarate，DMF)， 化学名(E)-2-丁烯二酸二甲酯，既是一种性能优良的防腐剂[1]，还是一种治疗重症银屑病的口服药[2]。近年来的研究发现，富马酸二甲酯具有免疫调节作用，已被开发用于治疗多发性硬化症(Multiple sclerosis，MS)并于2013年获FDA批准，其有望成为治疗MS的首选用药[3-4]。

DMF的工艺路线主要是分为两种：一是以富马酸为原料，浓硫酸为催化剂，与甲醇发生酯化反应得到DMF；二是以马来酸酐为原料，以浓盐酸/浓硫酸为催化剂，与甲醇进行异构化酯化反应合成DMF，或是以浓盐酸为催化剂，先将马来酸酐水解异构化合成富马酸，然后以浓硫酸为催化剂，与甲醇酯化合成DMF[5-7]。与富马酸法相比，马来酸酐法原料来源广泛、价格低廉，且催化剂可选择的范围广，已成为合成DMF的首选。传统工艺中多使用浓硫酸、浓盐酸等强酸性催化剂，设备腐蚀和环境污染均十分严重[8-10]。本文采用马来酸酐法，以用四氯化锡取代了传统的催化剂，并加入硫化钠、溴化钠等多种辅助催化剂一步合成了DMF，该法反应时间短、操作简便、适于工业化生产。

1 实验部分

1.1 富马酸二甲酯的合成

将马来酸酐(购自 Sigma-Aldrich公司，8 g，0.08mol)和甲醇(32mL)混合加入三口烧瓶中，搅拌溶解(约5min)，向反应体系中加入四氯化锡(2 g，0.008 mol)浓磷酸(5 mL)、硫化钠(2.1 g，0.03 mol)和溴化钠(2 g，0.02 mol)，体系加热回流反应2.5 h。反应结束后，减压蒸除甲醇，待溶液刚析出晶体时即倒入冷水中搅拌，有大量白色晶体析出。过滤，滤饼用水洗涤至中性，真空干燥得产品9.1g，收率76%。

1.2 富马酸二甲酯的表征

IR(cm-1)：3061，3008，2955，2851，1718，1436，1305，1190，1155，1002，880，775，670，521，342，240；m.p.103～104℃。

2 结语

以马来酸酐和甲醇为原料，四氯化锡为酯化催化剂，硫化钠为异构化试剂，一步反应合成了多发性硬化症新药富马酸二甲酯，最佳工艺条件为n(马来酸酐)：n(甲醇)：n(四氯化锡)=1：10：0.01，反应2.5h，收率76%。

[1] 雷存喜，俞善信. 硫酸氢钠催化合成富马酸二甲酯[J].应用化工，2001，30(1)：22-23.

[2] Schweckendiek W. Treatment of psoriasis vulgaris[J].Med Monatsschr, 1959, 13(2): 103-104.

[3] Moharregh-Khiabani D, Stangel M. BG-12, Drugs of the Future[J].Khiabani,2010, 35(2): 93-97.

[4] 李 雄. 治疗多发性硬化的新药：富马酸二甲酯[J].中国医院用药评价与分析，2015，15(5)：696-698.

[5] 王元祥. 富马酸二甲酯的合成[J].广西化工，1990(3)：16-18.

[6] 黄永明，周安寰. 富马酸二甲酯的合成[J].化学世界，1989(3)：102-104.

[7] 蒋先明，蒙贵愫. 磷钨酸催化合成富马酸二甲酯的研究[J].化学世界，1995(3)：133-135.

[8] 肖新荣，付仕福，曹徐涛，等. 四氯化锡催化合成富马酸二甲酯[J].精细化工中间体，2004，34(4)：58-60.

[9] 苏秋芳，陈少华，欧伟健. 精馏分水一锅法合成富马酸二甲酯[J].石油化工高等学校学报，2001，14(2)：35-38.

[10] 苏秋芳，陈少华，刘炳全，等. 富马酸二甲酯的合成工艺研究[J].化学工程师，1999，2(2)：5-9.

(本文文献格式：于雅鑫，阎 墨，高海鹰.治疗多发性硬化症新药富马酸二甲酯的合成研究[J].山东化工，2016，45(02)：36，42.)

Research on Synthesis of the Treatment of Multiple Sclerosis Drug Dimethyl Fumarate

Yu Yaxin1,Yan Mo2,Gao Haiying1

(1. Jilin Institute of Pharmaceutical Research, Changchun 130061, China;2. Center for Food and Drug Evaluation of Jilin Province, Changchun 130061, China)

Dimethyl fumarate, the new drug for treatment of multiple sclerosis, was synthesized from maleic anhydride and methanol by one step reaction in the presence of stinnic chloride and sodium sulfide as the catalyst and isomerization reagent, respectively. The optimum conditions as follow: the molar ratio between fumaric acid, methanol and stinnic chloride was 1:10:0.01, refluxing for 5 h, and the yield was up to 76%.

dimethyl fumarate; maleic anhydride; catalyst; stinnic chloride

2015-12-10

吉林省省级公益性科研院所基本科研资助项目。

于雅鑫(1983—)，助理研究员，博士，主要从事药物合成研究。

TQ225.24

A

1008-021X(2016)02-0036-01