2型糖尿病合并急性脑梗死患者血糖波动对血管内皮损伤的影响及意义

张名扬　吕肖锋　张微微王国强张星光洛　佩(第三军医大学研究生管理大队，重庆　400038)



2型糖尿病合并急性脑梗死患者血糖波动对血管内皮损伤的影响及意义

张名扬吕肖锋张微微1王国强1张星光1洛佩1(第三军医大学研究生管理大队，重庆400038)

〔摘要〕目的探讨2型糖尿病( T2DM)合并急性脑梗死( ACI)患者血糖波动对血管内皮损伤的影响及意义。方法选取55例T2DM患者，根据头颅MRI结果，分为不合并ACI组25例(对照组)，合并ACI组30例(观察组)。采用动态血糖监测系统( CGMS)对患者进行连续72 h的血糖监测，并检测血管血友病因子( vWF)、血小板聚集率( PAgT)、D－二聚体( D－Dimer)、纤维蛋白原( FIB)等血清学指标，以美国国立卫生研究院卒中量表( NIHSS)评价ACI患者神经功能缺损程度。比较两组的观察指标，并进行各指标间的相关性分析。结果①两组的日内平均血糖波动幅度( MAGE)、血糖水平标准差( SDBG)、日间血糖波动幅度( MODD)、平均餐后血糖波动幅度( MPPGE)以及血脂、糖化血红蛋白( HbA1c)、vWF、PAgT、D－Dimer的差异显著( P＜0．05) ;②相关性分析: MAGE、SDBG、vWF、PAgT、低密度脂蛋白胆固醇( LDL－C)、收缩压与NIHSS评分有相关性( P＜0．05) ;③以NIHSS评分为因变量，各检测指标为自变量的多元逐步回归分析: MAGE、vWF、PAgT进入最终方程。结论T2DM患者的血糖波动会加重血管内皮细胞损伤，促进血栓的形成，从而增加脑梗死的风险。

〔关键词〕2型糖尿病;急性脑梗死;血糖波动

1北京军区总医院

第一作者:张名扬( 1984－)，男，在读硕士，主要从事糖尿病大血管并发症机制研究。

我国20岁以上成年人糖尿病患病率已达到9．7%〔1〕，糖尿病的各种并发症是其致死、致残的重要原因。急性脑梗死( ACI)可以给患者造成严重的神经功能缺损及日常生活能力的下降，是糖尿病严重的并发症之一。血糖波动水平是近年来人们发现的独立于糖化血红蛋白( HbA1c)的糖尿病评价指标〔2〕，血糖波动水平的增高可以加重血管内皮细胞的损伤〔3〕，从而促进血栓的形成，最终导致脑梗死的发生，本研究探讨2型糖尿病( T2DM)合并ACI患者血糖波动的水平以及对血管内皮损伤的影响及意义。

1对象与方法

1. 1研究对象选择2012年9月至2013年2月北京军区总医院神经内科收住的T2DM合并ACI中老年患者30例为观察组，其中男16例，女14例，平均年龄( 64±8)岁，ACI诊断依据2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南〔4〕，均经过头颅CT或MRI证实病灶，发病时间＜24 h。选择同期内分泌科收住的T2DM不合并ACI的中老年患者25例为对照组，其中男13例，女12例，平均年龄( 60±9)岁，T2DM的诊断依据中国2型糖尿病防治指南2010年版〔1〕，T2DM病程＞6个月，HbA1c 6．5%～15%，无肝、肾等重要脏器损伤、无恶性肿瘤、自身免疫病、急慢性感染、血管炎等疾病。两组患者性别、年龄差异无统计学意义( P＞0．05)。本次试验经过医院伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

1. 2研究方法

1. 2. 1一般临床资料包括受试者的性别、年龄、病程、收缩压( SBP)、舒张压( DBP)、体质指数( BMI)、总胆固醇( TC)、甘油三酯( TG)、HbA1c、高密度脂蛋白胆固醇( HDL－C)、低密度脂蛋白胆固醇( LDL－C)、血小板聚集率( PAgT)、D－二聚体( D－Dimer)、纤维蛋白原( FIB)。血清学指标均为我院检验科检测，检测仪器:血脂仪器为罗氏( P模块)全自动生化分析仪，HbA1c为上海惠中公司的MQ－2000PT糖化血红蛋白分析仪，FIB和DDimer为美国Instrumentation Laboratory公司的ACL TOP全自动血凝仪，PAgT为北京普利生公司的LBY－NJ4血小板聚集仪。

1. 2. 2动态血糖监测采用动态血糖监测系统( CGMS，美国Medtronic MiniMed公司生产GOLD型)对患者进行72 h血糖监测。将感应探头埋入患者腹部皮下，每5 min自动记录组织间液的葡萄糖浓度，每天输入CGMS 4次即时指血糖，以校正CGMS结果，最长输入间隔不超过12 h。监测期间三餐进食时间与进食总热量相对固定。

1. 2. 3动态血糖指标测定〔5〕采用CGMS Software 3．0对CGMS数据进行分析。评估参数包括:日内平均血糖波动幅度( MAGE) :筛选受试者24 h波动幅度大于一定阈值(一般为1 个SDBG)的血糖波动，根据第一个有效波动的方向统计血糖波动幅度，MAGE为所有血糖波动幅度的平均值;血糖水平标准差( SDBG) :为CGMS监测24 h期间共288个测定值的标准差;日间血糖波动幅度( MODD) :取受试者2个连续24 h监测期间的测定值，其相匹配测定值间的平均绝对差为MODD;平均餐后血糖漂移幅度( MPPGE) : 3餐后3 h内最高的血糖值与餐前血糖值差值绝对值的平均值。

1. 2. 4血管血友病因子( vWF)测定在动态血糖监测的第二天清晨使用柠檬酸钠抗凝管，空腹取静脉血2．5 ml，3 000 r/min离心3 min后取上清液，－80℃冰箱保存，待标本收集齐后测量，采用双抗体夹心酶联免疫吸附实验( ELISA)方法，试剂盒采用上海研鑫生物科技有限公司人vWF/ELISA试剂盒，严格按照说明书步骤操作，检测仪器为美国Thermo Scientific公司的Multiskan MK3型酶标仪。

1. 2. 5美国国立卫生研究院卒中量表( NIHSS)评分采用NIHSS评分评估ACI患者神经功能缺损程度，该量表有11个条目，分别是意识、凝视、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、失语、构音障碍、感觉、视野、忽视证，由神经内科高年资医生根据患者临床表现在就诊30 min内测评完毕，分值越高表明神经功能损害越严重。

1. 3统计学方法采用SPSS13．0软件进行t及χ2检验，数据相关性采用Pearson相关分析，多因素分析采用多元逐步回归分析法。

2结果

2. 1两组患者一般资料比较两组间例数、年龄、性别、BMI无统计学差异，而病程、血压差异显著( P＜0．05)。见表1。

2. 2两组各检测指标比较两组间HDL－C、FIB、TC差异无统计学意义，而LDL－C、TG、HbA1c、vWF、D－Dimer、PAgT、MAGE、SDBG、MPPGE、MODD差异显著( P＜0．05)。见表2。

2. 3各检测指标的相关和回归分析Pearson相关分析显示: MAGE、SDBG、vWF、PAgT、LDL－C、SBP与NIHSS评分具有相关性( P＜0．05) ; vWF、PAgT、SDBG、LDL－C、SBP以及NIHSS评分与MAGE具有相关性( P＜0．05)。以NIHSS评分为因变量，各检测指标为自变量进行多因素逐步回归分析显示: vWF、MAGE、PAgT三个变量进入最终方程: NIHSS = 1．776MAGE+ 0．091PAgT+0．904vWF－9．067，方程的可决系数R2= 0．886，P＜0．05，回归方程有统计学意义。见表3～表5。

表1各组患者一般资料比较(±s)

表1各组患者一般资料比较(±s)

组别　n　　年龄(岁)　　性别(男/女)　　病程(年)　SBP( mmHg)　DBP( mmHg)　BMI( kg/m2)对照组　25　 59．72±9．28　13/12　9．72±4．02　138．64±19．31　77．68±8．04　25．69±3．29观察组　30　 63．83±8．30　16/14　12．80±5．54　157．53±21．20　86．03±11．89　25．81±2．42 χ2或t值　1．735　0．010　2．318　3．426　2．989　0．150 P值　0．089　0．921　0．024　0．001　0．004　0．881

表2两组患者各观察指标比较(±s)

表2两组患者各观察指标比较(±s)

组别　n HDL－C( mmol/L) LDL－C( mmol/L)　 TC( mmol/L)　 TG( mmol/L)　 HbA1c( %)　FIB( g/L)　 D－Dimer( mg/L)对照组　25　 1．08±0．28　 2．83±0．60　 4．52±0．85　 1．29±0．66　 8．43±1．58　 3．50±1．42　 0．23±0．20观察组　30　 1．06±0．21　 3．24±0．80　 5．08±1．24　 1．81±0．73　 9．41±1．46　 4．20±1．39　 0．42±0．28 t值　0．298　2．114　1．897　2．711　2．384　1．829　2．930 P值　0．767　0．039　0．063　0．009　0．021　0．073　0．005组别　n　 PAgT( %)　vWF( mg/L)　 MAGE( mmol/L) SDBG( mmol/L) MPPGE( mmol/L) MODD( mmol/L)　 NIHSS(分)对照组　25　 49．29±11．17　 1．54±0．93　 4．50±1．32　 2．10±0．66　 3．62±1．13　 2．05±0．93　　－观察组　30　 64．93±11．91　 3．05±1．03　 6．04±1．68　 2．55±0．82　 4．77±1．39　 2．59±0．99　 10．3±4．89 t值　4．988　5．641　3．713　2．207　3．314　2．071　　－P值　0．000　0．000　0．000　0．032　0．002　0．043　　－

表3 NIHSS评分与各检测指标的相关分析

表4 MAGE与各检测指标的相关分析

表5 NIHSS评分与各检测指标的回归分析

3讨论

动脉粥样硬化、凝血功能的紊乱、各种炎性血管病都会导致血管腔狭窄或闭塞，促进血栓形成进而引发脑梗死。在血栓形成病理过程中，血管内皮细胞损伤，血小板活化聚集起关键的作用。血糖波动是指血糖水平在峰值和谷值之间震荡的非稳定状态，它是独立于HbA1c的糖尿病评价指标，糖尿病各种慢性并发症的发生、发展不仅与整体血糖水平相关，且与血糖波动密不可分〔6〕。波动性高血糖会引发异常的生化通路，增加炎症因子和过氧化物的生成，从而对血管内皮细胞造成损害〔7〕。内皮细胞受损后，会暴露胶原纤维，加重血小板的聚集，从而启动了血栓的形成，当血栓发生在脑部血管时就会发生脑梗死。MAGE在计算时不依赖于平均血糖水平，并除外了次要的血糖波动，是评估日内血糖波动的较为全面的指标，是目前公认的血糖波动的金标准〔8〕。

既往研究发现，血糖波动与冠脉病变程度密切相关〔9〕，但是血糖波动与脑梗死的病变研究还比较少。本研究通过观察T2DM合并ACI患者的血糖波动，发现合并ACI患者的MAGE明显升高，这就表明T2DM合并ACI患者体内的血糖波动幅度明显升高，而且MAGE与表示患者神经功能缺损的NIHSS评分明显相关，同时MAGE与PAgT、vWF也明显相关，随着血糖波动幅度的增加这些指标也都随着上升，说明血糖波动幅度上升后，血管内皮细胞损伤程度也会加重。

vWF是一种储存在血管内皮细胞中的糖蛋白，当内皮细胞损伤时便会分泌到血浆中，血浆中的vWF绝大多数由内皮细胞分泌而来，它可以反映内皮细胞的功能状态。血浆高水平的vWF常伴随着发生血栓形成疾病的危险〔10〕，并与脑梗死的神经缺损密切相关〔11〕。同时vWF还是血小板黏附于血管内皮上必不可少的媒介蛋白。内皮细胞损伤后，大量vWF释放入血并介导血小板黏附聚集于损伤的内皮细胞处并可以与纤维蛋白粘附在一起，形成血小板一纤维蛋白血栓，造成血管腔狭窄或闭塞，使闭塞血管供血范围内脑组织缺血缺氧，最终导致脑梗死的形成〔12〕。

D－Dimer是已经交联的纤维蛋白的降解产物，它是观察纤溶效果最有效的指标，它的增加反映了体内凝血和纤溶系统的激活，它是心脑血管病的独立的危险因素〔13〕。T2DM合并ACI组的D－Dimer水平明显升高，说明患者体内存在继发性纤溶活性的增强。FIB是外源性和内源性凝血途径的共同因子，FIB增高表明血液处于高凝状态。同时，高FIB还可以加速动脉粥样硬化的进程，促进血栓的形成，最终导致缺血性心脑血管疾病〔14〕。本研究中两组FIB的水平无明显差异，可能与两组研究例数较少有关。

血糖波动可以通过激活多元醇通路、氨基己糖通路、蛋白激酶C活化和终末糖基化产物4种途径提高体内的氧化应激水平〔15〕。同时波动性高血糖可以对内皮细胞造成更严重的损伤，它在激活细胞内氧化应激反应的时候，还可以增强核转录因子kappa B和蛋白激酶C的活性，从而启动和调节炎性因子转录，引起血管舒缩功能减退，并通过活性氧簇( ROS)引起直接毒性作用，介导血管内皮细胞的损伤等〔3〕。损伤的血管壁会暴露出胶原并释放凝血酶和vWF等其他血小板诱导剂，促使血小板黏附于血管壁，黏附的血小板又可与FIB连接，促使血小板聚集，并与纤维蛋白原聚集成团，引起血栓形成，造成血管闭塞从而最终引起梗死。

综上，血糖波动是独立于HbA1c的糖尿病评价指标，血糖波动幅度增加往往带来高氧化应激状态以及血管内皮细胞的损伤，加速血栓的形成，从而增加缺血性心脑血管疾病的风险，糖尿病患者在总体降糖的同时更要注意平稳降糖，从而延缓各种心脑血管并发症。

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〔2014－03－17修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)

通讯作者:吕肖锋( 1962－)，男，主任医师，教授，硕士生导师，主要从事各种内分泌疾病的临床与基础研究。

〔中图分类号〕R587. 1

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202( 2016) 02-0329-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 034