CARP-1（Cell Division Cycle and Apoptosis Regulator Protein1）的生物功能和表达模式探究

贾宝林

（辽宁师范大学生命科学学院，辽宁大连116000）

CARP-1（Cell Division Cycle and Apoptosis Regulator Protein1）的生物功能和表达模式探究

贾宝林

（辽宁师范大学生命科学学院，辽宁大连116000）

本文对CARP-1生物功能和表达模式进行了研究，结果表明，作为一个关键的细胞内复合物，传感激活细胞的增殖或凋亡信号通路，在经典Wnt通路中，CARP-1与β-catenin功能共激活，协助β-catenin在Wnt目标基因作用中的转录激活，涉及到一些蛋白信号的扩散和转移；参与caspase泛素化蛋白酶途径，与APC/C复合，在CFM-4的阻碍作用下，阻滞G2/M细胞周期；与P53、P160复合，刺激靶细胞激素代谢，调控细胞周期，通过增强CDK1和P21的水平来调节细胞凋亡。

CARP-1；细胞周期；表达模式

CARP-1（Cell Division Cycle and Apoptosis Regulator Protein1）为细胞内磷酸蛋白质，细胞分裂周期监管机构，与其他细胞周期调控蛋白复合，共激活调控触发凋亡信号，抑制细胞生长，促细胞凋亡。抗癌基因是重要的雌激素表达基因，和人类乳腺癌细胞的生长凋亡有着较紧密的联系。生物功能和表达模式体现在作为一个关键的细胞内复合物，传感激活细胞的增殖或凋亡信号通路，在经典Wnt通路中，CARP-1与β-catenin功能共激活,协助β-catenin 在Wnt目标基因作用中的转录激活,其中涉及到一些蛋白信号的扩散和转移。CARP-1参与APC/C途径，在CFM-4的阻碍作用下，阻滞G2/M细胞周期，更与P53、P160复合，刺激靶细胞激素代谢，调控细胞周期，通过增强CDK1和P21的水平来调节细胞凋亡。

1 CARP-1生物功能和表达模式

1.1 CARP-1与Wnt

在正常的结肠上皮细胞中，分泌性蛋白与WNT竞争性地同Wnt受体结合，从而拮抗Wnt信号。当Wnt信号失活，APC/C复合物磷酸化β-catenin，β-catennin降解，无法核内沉积，则不能激活转录因子（TCF），最终导致细胞进入分化。通过表观遗传调控的基因沉默使得SFRP表达缺失，Wnt信号通路激活，促进细胞增殖、存活，不进入分化。持续性的激活Wnt信号使得信号通路中的其他分子发生突变，如永久性失活APC复合物，从而促进肿瘤的发展Wnt通路会导致各种癌症，尤其是结肠直肠癌。前期研究临床标本的突变分析和转基因小鼠相关实验证明β-catenin在腺瘤形成的重要性，这就是最早的结直肠致癌[1]。

上述情况与CARP-1在Wnt信号通路中扮演的角色相关，蛋白复合共调控。CARP-1与β-catenin功能共激活，协助β-catenin在Wnt目标基因作用中的转录激活，其中涉及到一些蛋白信号的扩散和转移。基因凋亡依赖WNT信号通路：信号在动物胚胎的早期发育、器官形成、组织再生和其他生理过程中，具有至关重要的作用。如果这条信号通路中的关键蛋白发生突变，导致信号异常活化，就可能诱导癌症的发生。事实上，通过基因的改变，参与β-catenin退化已在许多的肿瘤研究的报告中报道。胞质β-catenin本构磷酸化通过复杂轴蛋白卷曲，β-catenin降解复合体Axin、GSK-3β、CK1磷酸化β-catenin和蛋白的水解作用。辅活化因子和其他核受体参与通路，配合β-catenin积累。分泌Wnt蛋白质与受体在信号的调控下卷曲级联。例如，报道β-catenin-LEF/TCF-调控转录的目的基因（包括MYC、CCNB、CDK等）参与细胞增殖，抑制细胞凋亡和肿瘤转移（MMP7）。迄今为止，已报告几个辅活化因子与β-catenin交互,包括组蛋白甲基转移酶（CARM1）、MLL/set2；组蛋白乙酰转移酶p300/CBP、TRRAP/Tip60；MED12、pygopus、CK2、FLAP1、Bcl9、GAC63、GRIP1和Coco等。

尽管许多相互作用的蛋白质已确定，但他们与β-catenin的运作细节控制转录，进一步探索β-catenin共激活剂的机理，定义特定功能关系，仍知之甚少。大量的生物功能调节细胞凋亡，细胞分裂周期的途径和通路以及许多至关重要的监管机构尚未被发现。在这种情况下，了解更多的细胞分裂与凋亡调控信号，有助于进一步掌握细胞的生长规律，了解更多的细胞病变的产生，而CARP-1的进一步研究，就具有极高的生物学价值。

1.2 CARP-1与APC、caspase途径

CAPR-1凋亡信号通过CFM-4的激活，影响caspase-8、caspase-9及caspase泛素蛋白酶途径的缺失，导致cyclinB1蛋白和CARP-1的缺失。CARP-1的缺失会干扰CFM-4的作用，影响细胞生长抑制的激活，阻碍细胞凋亡，引起细胞周期紊乱。因为CFM-4既能抑制人类乳腺癌细胞的增殖，同时又不阻碍乳腺上皮细胞MCF-10A的生长，因此由CFM-4引起的CARP-1的升高，是可以被良性利用的，利用CARP-1可以有效抑制细胞周期通路的形成，在病理上对癌症的治疗是有效的。

2011年 ineshkumar Thidil Puliyappadamba、Wenjuan Wu等人的酵母双杂交试验中得出CARP-1 与APC-2、CARP-1及CDH1的形成有关。同时提出CFM-4作为一种先导化合物，激活CARP-1的表达。在CARP-1与APC/C亚基APC-2的结合过程中，CFM-4起阻碍作用，G2/M细胞周期阻滞[2]。

1.3 CARP-1与P53、P160

CARP-1是一种丝氨酸、酪氨酸磷酸化蛋白，具有多个不重叠的凋亡复合结构。

P53，肿瘤抑制基因CARP-1与P53复合，共激活启动细胞凋亡，在转录调控的过程中起到作用，作为一种促激活信号，调控细胞周期。当细胞周期凋亡能力衰退，MYC、cyclinB等蛋白的大量增殖，CARP-1通过增强CDK1和P21的水平来调节细胞凋亡。

p160辅活化因子（SRC-1 GRIP1/TIF2/SRC-2 和AIB1/ACTR/RAC3/SRC-3）直接复合到活化激素NRs，与CARP-1复合，作为蛋白质支架，装配多组分共激活剂的复合物激活目标基因启动子。CARP-1 和p160共激活剂复合物，在核内作用于目标基因产生适当的激素[1-3]。

2 结论

对于负行为的信号调控已被公认为许多人类癌症的积极疗法，有实验表明，CARP-1参与Wnt信号通路，抑制了人类大肠癌细胞的增长。通过这种方式，提供了一个关于β-catenin肿瘤发生的新颖的见解，也说明了CARP-1在细胞分裂和凋亡过程中的重要作用。通过一系列细胞内外信号，控制细胞分裂周期，控制细胞凋亡通路的功能，维持组织内稳态。CARP-1参与这种通路的调节，控制细胞周期，促进程序化凋亡。通过有丝分裂控制细胞周期凋亡信号，保持当前稳态，预防未来细胞增殖失常。

但CARP-1与活化因子的复合尚属研究初级阶段，其细胞内复合详细情况尚不完全清晰，需要进一步的实验探究。

[1]Sonali Sharma, Chandrika D Mahalingam, Varsha Das, et al. Cell cycle and apoptosis regulatory protein (CARP)-1 is expressed in osteoblasts and regulated by PTH[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013,436(4):607-612.

[2]Yan Jiang, Vineshkumar T Puliyappadamba, Liyue Zhang, et al. A novel mechanism of cell growth regulation by Cell Cycle and Apoptosis Regulatory Protein (CARP)-1[J]. Journal of Molecular Signaling, 2010,5(1):1-12.

[3]Jeong Hoon Kim, Catherine K Yang, Kyu Heo, et al. Malleable machines in transcription regulation: the Mediator complex[J]. Plos Computational Biology, 2009, 96(12):58a.

The Expression Pattern and Biological Function of CARP-1(Cell Division Cycle and Apoptosis Regulator Protein1)

Jia Bao-lin
(College of life science, Liaoning Normal University, Liaoning Dalian 116000)

In the study, we explored the biological function and expression patterns of CARP-1.As a result, to be an important activates in the cells, CCAR-1 sends the activation cell proliferation or apoptosis signaling pathways. CARP-1 and β-catenin were activated which assist it transcriptional activation to the target genes in Wnt parthway. It Involves some protein signals proliferation and metastasis. CARP-1 combin with APC-2, a subunit of APC/C, repress cells to enter in G2/M, phase under condition of the activation of CFM-4.It activates with P53 and P160, stimulate hormone metabolism, Regulates the cell cycle, by enhancing CDK1 and P21 level to regulate apoptosis.

CARP-1; Cell cycle; Expression pattern.

TB34

A

2096-0387（2016）02-0039-02

贾宝林（1989-），汉族，辽宁人，研究生。