Van Wyk—Grumbach综合征临床特点及发病机制分析

祝婕 于飞 苏杭 方海宁

[摘要] 目的 总结Van Wyk-Grumbach综合征的临床特点，分析其可能的发病机制。 方法 回顾性分析本院2013年8月～2015年9月诊断的7例Van Wyk-Grumbach综合征临床资料，并进行相关文献复习。 结果 7例患儿均有甲状腺功能减退伴性早熟表现，临床检查结果各异，LH、FSH、PRL水平可不升高，GNRH刺激试验可为阴性或阳性，多伴有骨龄落后、垂体增生、多毛、贫血、性腺增大，经补充甲状腺激素治疗后各项指标及症状可恢复。 结论 临床诊治过程中应提高对Van Wyk-Grumbach综合征的认识，对于性早熟（女童乳房发育、阴道出血、男童睾丸增大）伴骨龄落后、生长减速、卵巢囊肿、巨大睾丸、垂体增生等患儿，应注意筛查甲状腺功能。Van Wyk-Grumbach综合征患儿伴发的性早熟多为非GNRH依耐性，给予甲状腺激素可改善患儿的临床症状，避免不必要的药物及手术治疗。

[关键词] 原发性甲状腺功能减退；性早熟；卵巢囊肿；睾丸增大；垂体增生

[中图分类号] R581.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）02（b）-0044-04

Analysis of clinical feature and pathogenesis of Van Wyk-Grumbach syndrome

ZHU Jie YU Fei▲ SU Hang FANG Hai-ning

Pediatics Department of Endocrinology and Genetics Metabolism， Maternal and Child Health Care Hospital of Hubei Province，Wuhan 430070，China

[Abstract] Objective To summarize the clinical feature of Van Wyk-Grumbach syndrome and analyze the possible pathogenesis. Methods Clinical data of 7 Van Wyk-Grumbach syndrome of our hospital from August 2013 to September 2015 was retrospective analyzed.Related Documents review was conducted. Results All of patients had hypothyroidism with precocious puberty，and with different clinical examination results.The level of LH，FSH，PRL could not be increased.The GNRH stimulation test was negative or positive.Most of them have retardation of bone age，pituitary hyperplasia，polytrichia，anemia or gonad enlargement，but these indexes and symptoms could be recovered by treatment with thyroid hormone. Conclusion The cognition to Van Wyk-Grumbach syndrome should be improved in the process of clinical diagnosis and treatment.For the children with precocious puberty （girls breast development，vaginal bleeding，boys testicle enlargement） with retardation of bone age，growth decelerated，ovarian cyst，enlarged testicle or pituitary hyperplasia， etc.，thyroid function should be paid attention to screening. Precocious puberty of Van Wyk-Grumbach syndrome is not a real gonadotropin- independent in most of patients.Thyroid hormone treatment can ameliorate the clinical symptom of children，avoid unnecessary drugs and surgical treatment.

[Key words] Primary hypothyroidism；Precocious puberty；Ovarian cyst；Testicle enlargement；Pituitary hyperplasia

Van Wyk-Grumbach综合征是继发于原发性甲状腺功能减退症（primary hypothyroidism，PH）的一组综合征，主要临床表现为儿童长期原发性甲状腺功能减退伴同性性早熟，女孩可表现为乳房发育、阴道流血、卵巢异常发育增大，出现卵巢囊肿；男孩可表现为巨睾丸；患儿阴毛、腋毛不发育，可继发垂体瘤样增生[1]。本病经甲状腺激素替代治疗后，临床症状和实验室指标均可得到明显改善。部分患儿因被误诊为儿童垂体瘤、卵巢囊肿、特发性中枢性性早熟等，被给予手术或不恰当药物治疗。本文对7例Van Wyk-Grumbach综合征患儿的临床表现、实验室、影像学检查及治疗等方面进行归纳总结，并结合文献复习，旨在提高对该病的认识，对患者进行及时、正确的诊断和治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2013年8月～2015年9月的7例Van Wyk-Grumbach综合征患儿作为研究对象，其中男患儿2例，女患儿5例，年龄5～13岁。诊断标准：原发性甲状腺功能减退伴同性性早熟，经甲状腺激素替代治疗后，临床症状和实验室检查指标均可得到明显改善[1]。本研究获得本院医学伦理委员会批准以及所有参与儿童及其监护人的知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

7例患儿入院后均行血常规、甲状腺功能测定、促性腺激素释放激素（GNRH）激发试验、骨龄、垂体MRI+增强，女性患儿行子宫、卵巢彩超，男性患儿行睾丸彩超。GNRH刺激试验方法：患儿晨起给予2.5 μg/kg戈那瑞林静脉注射，最大剂量为100 μg。于注射前、注射后30、60、90 min分别抽取2 ml静脉血，采用化学发光法测定血清卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。回顾性分析7例Van Wyk-Grumbach综合征的临床资料，包括临床表现、辅助检查结果、治疗及随访。

2 结果

2.1 临床表现

7例患儿病程为2～7年，均有生长落后表现，6例骨龄明显落后于实际年龄。5例女性患儿均有乳房早发育表现，其中早初潮3例、卵巢囊肿2例；2例男性患儿均有睾丸增大。部分患儿伴有贫血、体重增加、皮肤干燥、便秘、多毛等表现（表1）。

2.2 辅助检查结果

7例患儿甲状腺功能测定均提示甲状腺功能减退，泌乳素（PRL）> 20 μg/L者5例，黄体生成素（LH）基础值、FSH基础值无明显升高；GNRH激发试验结果判断[2]：LH峰>5.0 U/L、LH峰/FSH峰≥0.6考虑中枢性性发育启动。7例Van Wyk-Grumbach综合征患儿中，GNRH激发试验提示中枢性性腺轴启动2例、不完全性中枢性性早熟1例，其余4例为阴性。超声检查提示患儿均有性腺增大，5例女性患儿最大卵泡均>0.8 cm×0.8 cm，其中2例伴卵巢囊肿。5例患儿垂体高度≥8 mm，提示垂体增生可能（表2）。

2.3 治疗及随访

7例Van Wyk-Grumbach综合征患儿均给予左旋甲状腺素片口服治疗，治疗后的各项指标及症状可恢复。例2、例7未再出现阴道出血；例5来月经3年，已转为中枢性性发育，补充甲状腺激素后经期无变化，其骨龄无明显落后，考虑与中枢性性早熟至落后骨龄追赶有关。5例垂体增生患儿经6～12个月甲状腺激素替代治疗后复查垂体MRI，均恢复正常高度。

3 讨论

中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）是指由于下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamie-pituitary-gonadal axis，HPGA）功能提前启动而导致女孩8岁前、男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病，原发性甲状腺功能减退是继发性中枢性性早熟的原因之一[2]。在儿童或青少年原发性甲状腺功能减退患者中，常见的临床表现为生长落后和青春期延迟，性早熟是一个已知但罕见的合并症。据已有报道，性早熟在严重甲状腺功能减退（TSH≥100 mIU/L）儿童中的发生率为24%[3]。1905年Kendle首次对原发性甲状腺功能减退合并性早熟进行描述，1960年Van Wyk和Grumbach将其命名为“Van Wyk and Grumbach syndrome”，其临床特点为青少年原发性甲状腺功能减退合并性早熟，在甲状腺激素替代治疗后逆转性早熟现象[4]。该综合征主要表现包括阴道流血、乳房发育或溢乳、腋毛与阴毛阙如[5]。实验室检查显示，TSH、E2、FSH、PRL升高、FT4下降、LH低、GNRH激发试验阴性；影像学检查示卵巢增大伴多发囊肿、青春期子宫、骨龄发育延迟、垂体增大。部分患者还可出现肿瘤标记物如甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）升高以及肝功能异常，在给予甲状腺激素替代治疗后各项指标恢复正常[6]。

原发性甲状腺功能减退是继发性中枢性性早熟的原因之一，其发病机制尚不明确。Van Wyk-Grumbach综合征的发生机制与长期未经治疗的甲状腺功能减退有着密切关系，其可能机制如下：甲状腺功能减退时，下丘脑分泌的促甲状腺素释放激素（TRH）增加，由于分泌促甲状腺素（TSH）的细胞与分泌PRL、LH、FSH的细胞具有同源性，因此TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌[7]，但本文7例患儿PRL轻度升高、LH、FSH基础值无明显升高。目前较为公认的另一理论为高水平TSH直接作用于FSH受体可能是性早熟的始动环节。有学者应用基因工程技术得到了纯的TSH激素及FSH受体，通过TSH激素及FSH受体的相互作用证明了这一理论的合理性[8]。Ryan等[9]对8例原发甲状腺功能减退合并性腺发育患者的FSH受体基因进行测序及序列分析，结果显示并不存在变异，TSH、FSH、LH和人类绒毛促性腺激素的α亚单位在本质上一样，与相同基因关联，区别仅在于糖基化不同和β亚基特异性。高浓度的TSH可以直接刺激并激活FSH受体，继而高度刺激性器官，女童表现为阴道流血、多发性卵巢囊肿，男童表现为睾丸增大。关于Van Wyk-Grumbach综合征患儿GNRH激发试验的结果鲜有报道，本文GNRH激发试验提示Van Wyk-Grumbach综合征中大部分患儿（5/7）为非GNRH依赖型，例4、例5的病程较长，考虑后期转为中枢性性发育。由于肾上腺皮质激素并未升高，阴毛、腋毛通常阙如。本文7例患儿中，5例LH、FSH水平均无明显升高，5例GNRH刺激试验阴性，支持高水平TSH直接作用于FSH受体导致性早熟相关表现这一理论。对乳房发育、阴道流血等早熟表现病程尚短者，以甲状腺素替代治疗后，乳房可退缩至青春前期状态，阴道流血停止，但当已转化为真性性早熟时则需以GnRHa治疗。

本文2例男性患儿均有巨大睾丸表现，其FSH水平均不高，考虑为高TSH与FSH受体相互作用致睾丸增大。有学者通过组织病检证实巨大睾丸是曲细精管增生而不是由间质细胞数目增加所致[10]。睾丸中曲细精管中的支持细胞常受FSH调控，而产生雄激素的间质细胞受LH调控，这也可以解释有巨大睾丸但血LH、T不高，无腋毛、阴毛出现等现象[11]。原发性甲状腺功能减退是垂体增生的常见原因之一，25%～81%的原发甲状腺功能减退患者出现垂体体积增大[12]。当TSH≥50 IU/ml时，90%的甲低患者出现垂体增生，并且垂体的大小与TSH值具有相关性[13-14]。本文7例Van Wyk-Grumbach综合征患儿中，5例出现垂体增大，6～12个月甲状腺激素替代治疗后复查垂体MRI均恢复正常高度，其机制为原发性甲状腺功能减退患者血中甲状腺素减少，对下丘脑垂体正常的负反馈作用减弱，导致下丘脑促甲状腺激素释放激素的过度分泌，刺激垂体TSH细胞增生，进而出现TSH分泌增加，同时垂体明显增大[15]，给予甲状腺激素补充治疗后垂体可恢复正常大小。

综上所述，在今后的临床诊治过程中应提高对Van Wyk-Grumbach综合征的认识，对性早熟（女童乳房发育、阴道出血、男童睾丸增大）伴生长减速、骨龄落后、卵巢囊肿/巨大睾丸、垂体增生等患儿，应注意筛查甲状腺功能，详细了解患儿病史，同时结合临床症状及内分泌检查结果综合考虑。Van Wyk-Grumbach综合征最后确诊有赖于甲状腺激素替代治疗的效果，如治疗后患儿临床症状改善，垂体增生、卵巢囊肿缩小，则可明确诊断，避免了不必要的药物或手术治疗。

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（收稿日期：2015-11-05 本文编辑：祁海文）