性激素结合球蛋白与胰岛素抵抗相关性疾病关系的研究进展

刘英，江霞

(天津市第一中心医院，天津300192)

性激素结合球蛋白与胰岛素抵抗相关性疾病关系的研究进展

刘英，江霞

(天津市第一中心医院，天津300192)

性激素结合球蛋白(SHBG)是来源于肝脏的一种结合性激素的糖蛋白，不仅是一种运载蛋白，而且还具有激素样作用，与受体结合后可参与类固醇激素的信号转导过程。研究证实血浆SHBG水平与机体胰岛素抵抗(IR)程度有关，并参与2型糖尿病、妊娠期糖尿病、多囊卵巢综合征、高尿酸血症、非酒精性脂肪肝、肥胖、肿瘤等IR相关性疾病的发生。

性激素结合球蛋白；胰岛素抵抗；糖尿病；高尿酸血症；非酒精性脂肪肝；肿瘤

近年来，糖尿病、心血管疾病和肿瘤的发生率及病死率呈明显的上升趋势，除环境、遗传等影响因素外，胰岛素抵抗(IR)及由IR引起的代谢和氧化应激等反应是也是其发生发展的共同机制。性激素结合球蛋白(SHBG)是来源于肝脏的一种结合性激素的糖蛋白，其水平与IR程度有关[1]。近年研究发现，SHBG水平降低可能参与IR的发生，进而参与2型糖尿病、妊娠期糖尿病(GDM)、多囊卵巢综合征(PCOS)、高尿酸血症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、肥胖、肿瘤等疾病的发生发展。本研究对近年来有关SHBG与IR相关疾病关系的研究进行综述。

1 SHBG概述

1.1 SHBG结构 SHBG是主要由肝脏合成的糖蛋白，存在于大多数哺乳动物体内，其相对分子量为90 kD，分子结构是由分别拥有373个完全一致的氨基酸残基组成的同型二聚体，每个SHBG蛋白只有一个性激素结合位点[2]。人类SHBG基因长约31 kb，编码位于17号染色体短臂的P12～P13区，由8个外显子和7个内含子组成。外显子l主要编码在肝脏表达的与SHBG分泌有关的信号肽及其蛋白成熟有关的起始数个氨基酸残基，外显子2～8主要编码两个相邻层黏连蛋白的LG结构域。SHBG受体属于G蛋白受体家族，通过cAMP蛋白激酶途径发挥生理作用。

1.2 SHBG生理作用 SHBG的主要作用是与性激素结合，血液循环中约38%的雌激素和44%的雄激素与SHBG结合，既能避免循环中的性激素被快速破坏和降解，也能调节性激素的生物活性，防止血液循环中性激素水平过高。SHBG水平发生变化时对体内雌、雄激素均有明显影响，且与睾酮的亲和力强于雌二醇，其水平是维持雄激素/雌激素相对平衡的间接指标，可通过这种选择性的转运将未结合的性类固醇激素带至特定的靶组织而发挥作用[3]。近期研究发现，SHBG可介导激素信号传导，特异性地结合和转运性激素，通过与SHBG细胞膜受体(RSHBG)结合发挥生理作用，此外也具有激素样作用，可直接作用于某些组织受体，发挥第一信使作用调节细胞的功能[4]。

1.3 SHBG调节方式 SHBG可通过分子方式进行调节。基因变异[5]和过氧化物酶增殖体激活受体-γ2(PPAR-γ2)的基因多态性[6]能影响SHBG水平。脂联素减少致脂质生成增加与SHBG水平呈正相关。启动子TAAAA重复序列的次数减少可致SHBG下降。

SHBG也可通过激素方式进行调节。①性激素：既能影响睾酮和雌二醇的生物作用，又能受性激素的反馈调节。研究表明，雄激素水平降低、雌激素水平升高与SHBG水平降低有关，雌激素升高与调控雌激素α受体有关。雄激素能减少肝细胞核因子4(HNF-4)的水平，从而降低SHBG的合成。目前研究认为，HNF-4是调节SHBG启动子的转录因子，可影响SHBG的转录活性与合成。②胰岛素：胰岛素是SHBG重要的调节作用，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)是血清SHBG水平的独立影响因素。胰岛素分泌增加可抑制SHBG的合成与分泌，因此高胰岛素血症的患者血浆SHBG水平降低，由此出现的代谢紊乱会进一步加重SHBG水平变化，形成恶性循环。③甲状腺激素：可通过调节HNF-4及肝脏脂肪生成间接调控SHBG水平。

2 SHBG在疾病中的作用

2.1 2型糖尿病 高水平的SHBG对男性和女性2型糖尿病的发生均具有保护作用，SHBG>60 nmol/L的女性2型糖尿病的患病风险与SHBG≤60 nmol/L的女性相比概率降低80%，SHBG>28.3 nmol/L的男性2型糖尿病的患病风险与SHBG≤28.3 nmol/L的男性相比概率降低52%。而Goto等[7]研究认为，SHBG水平在女性患者与睾酮水平在男性患者中与2型糖尿病有相关性。虽然SHBG的作用与性激素结合有关，但目前研究也证实，在2型糖尿病患者中这种关系是独立于性激素的作用而存在的，因此SHBG可能通过非雄性激素依赖的机制参与2型糖尿病的发生。近期研究发现，低SHBG水平可能发生于糖耐量异常之前，因此无论在男性或是女性中，体内SHBG水平可能与2型糖尿病的发病及病情进展有关[8,9]。

2.2 GDM GDM是指在妊娠期首次发生或发现的糖代谢异常。在GDM孕妇中，胎盘中SHBG水平及SHBG mRNA表达与母体血浆中的胰岛素水平呈负相关，与母体血浆中葡萄糖水平无明显相关性[10]。GDM患者血清SHBG水平明显减低，特别在妊娠期前3个月减低更加明显，可作为GDM的发病程度和预后的判定指标，同时也证实SHBG除由肝脏产生外，还存在于胎盘等不同的性甾体激素靶组织中。不仅如此，孕早期低水平的SHGB还可以预测妊娠高血压等并发症的发生[11,12]。

2.3 PCOS PCOS是一种临床常见的妇科内分泌疾病，4%～15%的育龄期妇女可并发PCOS，是以机体稀发排卵或无排卵、卵巢多囊性改变及高雄激素血症为临床表现的疾病状态。目前认为，PCOS是2型糖尿病及心血管疾病的高危人群[13]。Kjaja等[14]研究发现，低SHBG水平不仅是反映高雄激素血症潜在的生物学标志物，也可能是IR的预测因子。研究表明，伴IR的PCOS患者血浆SHBG水平更低，可能机制为机体代谢紊乱而产生的IR状态，抑制了肝细胞SHBG的产生，促进游离雄激素的生成，最终形成PCOS高雄激素表型。此外，SHBG基因多态性和SNP rs858521、rs727428基因型的高分布可能是PCOS形成的基因水平机制[15]。因此，SHBG可作为PCOS伴IR的一个生物学标志物，预示机体的代谢紊乱程度。

2.4 高尿酸血症 许多研究显示高尿酸血症与代谢综合征相关，糖脂代谢的紊乱可进一步加重机体的IR程度，在调整年龄、性别、血脂等因素后，血尿酸水平和TR程度仍呈正相关。Tsunoda等研究结果显示，给予受试人群减轻IR程度可以降低血清尿酸水平。目前认为，IR导致血尿酸水平升高的机制可能为：①IR时，胰岛β细胞分泌代偿性增高。高水平胰岛素可刺激肾小管Na+-H+交换，H+排泌增多，导致尿酸重吸收增加。②IR时，糖酵解过程的中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，导致血尿酸生成增多[16]。③IR可使肝脏的脂肪酸合成增加，导致嘌呤代谢相应增多，其代谢产物尿酸增多[17]。循证医学证据显示，高尿酸血症的发病与雌激素有一定关系。雌激素可以促进尿酸排泄，在一定程度上降低尿酸，但随着围绝经期卵巢功能逐渐减退，雌激素水平大幅下降，活性强的雌二醇含量极少，SHBG也明显下降，产生相对高雄激素血症，加重高尿酸血症的发生、发展。曹文等[18]研究认为，高尿酸血症能够降低胰岛素样生长因子结合蛋白3的水平，同时降低SHBG水平。因此，SHBG可能是高尿酸血症的早期预测指标，但目前关于两者间的相关性研究不多，尚需要大量的临床研究。

2.5 NAFLD NAFLD是指无过量饮酒史或者其他损肝因素所致的，以肝实质细胞脂肪变性及肝小叶炎症为特征的临床病理综合征。近年来，NAFLD被认为是肝脏IR综合征的表现，是2型糖尿病及动脉粥样硬化的高危因素，也是导致SHBG水平下降的决定性因素。研究表明，98%的NAFLD患者存在IR，而且肝脏IR早于外周IR。Peter等[19]对易患2型糖尿病的高危者进行观察，通过提高血清SHBG水平或生活方式干预减少全身或内脏的脂肪含量，进而影响肝脏脂肪的堆积，发现前者对肝脏脂肪生成的抑制作用较显著。Kylie等[20]研究发现，肝脏脂肪量的增加、SHBG水平的下降各自独立地与胰岛素水平的升高及代谢紊乱风险增加呈强相关。SHBG与胰岛素的相关性在肝脏脂肪形成越多的女性中更加显著。横断面研究[21]中绝经女性伴高睾酮水平患脂肪肝的风险升高，不同的是，男性伴低SHBG水平患脂肪肝的风险升高。2014年一项基于1 657例脂肪肝患者的研究显示，肝脏脂肪积聚是影响男性和围绝经期女性SHBG水平的因素。综上，低SHBG水平可能是肝脏脂肪变性所导致的，通过改善IR或提高SHBG水平可能在早期有效干预NAFLD的进展。

2.6 肥胖 脂肪组织是胰岛素作用的经典器官。过去研究提出，肥胖型患者体内脂肪细胞肥大，细胞表面受体数目相对减少，为维持正常血糖水平，胰腺代偿分泌更多的胰岛素，形成恶性循环。性别差异决定了脂肪的分布，男性脂肪多集中在腹部，而女性脂肪多囤积于臀部，这种差别在一定程度上解释了男女代谢谱和心血管疾病危险的差异。研究表明，男性患者内脏脂肪的堆积与血清雄激素呈负相关，充分说明了低雄激素血症与代谢综合征(MS)的关系，女性血清低SHBG水平与内脏脂肪具有更大的相关性[22]。Akin等[23]测定350例绝经前期肥胖女性的SHBG水平，发现低SHBG患者的体质量、腰围均高于高SHBG患者，BMI是围绝经期妇女SHBG水平的独立预测因子。SHBG水平可随着体质量、BMI、体脂量的增加而降低，其中与躯干脂肪含量关联最大[24]。在健康青年男性中，体质量、BMI、体脂量、躯干脂肪含量与SHBG水平呈反比，这种关系可能与瘦素和脂联素与SHBG水平分别呈反比和正比有关。

2.7 肿瘤 SHBG主要由肝脏分泌，也有小部分产生于脑组织、子宫、睾丸、前列腺、乳腺和卵巢，这种激素与特定组织的质膜结合在肿瘤的发生发展中具有重要作用。机体的IR状态可影响内环境的紊乱，进一步加速肿瘤的分化。研究发现，乳腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌的发生发展与SHBG的自分泌有关[25]。

[1] Xita N, Tsatsoulis A. Genetic variants of sex hormone-binding-globulin and their biological consequences[J]. Mol Cell Endocrinol, 2010,316(1):422-426.

[2] Avvakumov GV， Cherkasov A， Muller YA， et al． Structural analyses of sex hormone-binding globulin reveal novel ligands and function[J]. Mol Cell Endocrinol, 2010,316(1):13-23．

[3] Pugeat M， Nader N， Hogeveen K, et al． Sex hormone-binding globulin gene expression in the liver：drugs and the metabolic syndrome[J]． Mol Cell Endocrinol, 2010,316(1):53-59．

[4] Lakshman KM， Bhasin S， Araujo AB， et al. Sex hormone-binding globulin as an independent predictor of incident type 2 diabetes mellitus in men[J]． J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2010,65(5):503-509.

[5] Ring HZ， Lessov CN， Reed T， et al． Heritability of plasma sex hormones and hormone binding globulin in adult male twins[J]．J Clin Endoerinol Metab, 2005,90(6):3653-3658．

[6] Dunning AM， Dowsett M， Healey CS， et al． Polymorphisms associated with circulating sex hormone levels in postmenopansal women[J]． J Nail Cancer Inst, 2004,96(12):936-945．

[7] Goto A, Morita A, Goto M, et al. associations of SHBG and testosterone with diabetes among men and women: a case control study[J]. Cardiovasc Diabetol, 2012(11):130.

[8] Ding EL, Song Y, Manson JE, et al. Sex hormone-binding globulin and risk of type 2 diabetes in women and men[J]. N Eng J Med,2009,361(12)：1152-1163．

[9] Bonnet F， Balkan B， Maiecot JM， et al． Sex hormone-binding globulin predicts the incidence of hyperglycemia in women：interactions with adiponectin levels[J]. Eur J Endocrinol, 2009,161(1):81-85.

[10] 高红,裴丽鹏,金镇.SHBG等指标在单纯饮食控制的妊娠期糖尿病患者血清中的变化研究[J].中国优生与遗传杂志，2006,14(7):20-21．

[11] Bostrom P, Wu J, Jedrychowski MP, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown- fat-like development of white fat and thermogenesis[J]. Nature, 2012, 481(7382): 463-468.

[12] Liu JJ, Wong MD, Toy S, et al. Lower circulating irisin is associated with type 2 diabetes mellitus[J]. J Diabete Complica, 2013,27(4): 365-369.

[13] Moran LJ， Misso ML， Wild RA， et al. Impaired glucose tolerance，type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome：a systematic review and meta-analysis[J]. Hum Reprod Update, 2010,16(4):347-363．

[14] Kajaia N， Binder H， Dittrich R, et al． Low sex hormone-binding globulin as a predictive marker for insulin resistance in women with hyperandrogenic syndrome[J]. Eur J Endocrinol, 2007,157(4):499-507．

[15] Tala MA, Emily G, Amna SA, et al. Common variants in the sex hormone-binding globulin gene influence SHGB levels in women with polycystic ovary syndrome[J]. Ann Nutr Metab, 2016,68(1):66-74.

[16] 王颜刚，苗志敏，同胜利，等．高尿酸血症及痛风病人血尿酸与胰岛素抵抗的关系[J]．青岛大学医学院学报,2004，40(3):197-199．

[17] Waring WS， Maxwell SR， Webb DJ． Uric acid concentrations and the mechanisms of cardiovascular disease[J]． Eur Heat J, 2002,23(23):1888-1889．

[18] 曹文，郑文东，曹仁,等.男性2型糖尿病患者血尿酸与性激素相关性研究[J].国际内分泌代谢杂志,2016,36(1):28-31.

[19] Peter A, Kantartzis K, Machann J, et al. Relationships of circulating sex hormone-binding globulin with metabolic traits in humans[J]. Diabetes, 2010,59(12):3167-3173.

[20] Kavanagh K, Espeland MA, Sutton-Tyrrell K, et al. Liver fat and SHBG affect insulin resistance in midlife women: the study of women′s health across the nation(SWAN) [J]. Obesity(Silver Spring), 2013,21(5):1031-1038.

[21] Lazo M, Zeb I, Nasir K, et al. Association between endogenous sex hormones and liver fat in a multiethnic study of atherosclerosis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015,13(9):1686-1693．

[22] Blouin K, Boivin A, Tchern A． Androgens and body fat distribution[J]. J steroid Biochem Mol Biol, 2008,108(3-5):272-280．

[23] Akin F, Bastemir M, Alkis E, et al. Associations between sex hormone binding globulin and metabic syndrome parameters in premenopausal obese women[J]. Indian J Med sci, 2008,62(10):407-415.

[24] Vanbillemont G, Lapauw B, De Naeyer H, et al. Sex hormone-binding globulin at the crossroad of body composition，somatotropic axis and insulin/glucose homeostasis in young healthy men[J]. Clin Endocrinol, 2012,76(1):111-118．

[25] Ruixia H, Yuanyuan M, Ruth H, et al. SHGB expression in ovarian carcinoma and its clinicopathological associations[J]. PLoS One, 2013,8(12):e83238.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.46.033

R977.1

A

1002-266X(2016)46-0105-03

2016-4-08)