人参皂苷Rh2和Rg3抗肿瘤作用研究进展

黄月云，夏 婷，赵成国，陈素云，张裔辉

（1．吉林大学珠海学院2012级本科生，广东 珠海 519041；2．天津科技大学生物工程学院工业发酵微生物教育部重点实验室，天津 300457；3．吉林大学珠海学院中药教研室，广东 珠海 519041）

人参皂苷Rh2和Rg3抗肿瘤作用研究进展

黄月云1，夏 婷2，赵成国3，陈素云1，张裔辉1

（1．吉林大学珠海学院2012级本科生，广东 珠海 519041；2．天津科技大学生物工程学院工业发酵微生物教育部重点实验室，天津 300457；3．吉林大学珠海学院中药教研室，广东 珠海 519041）

人参皂苷是人参抗肿瘤的有效成分，其中人参皂苷Rh2（ ginsenoside Rh2，GRh2）和人参皂苷Rg3（ ginsenoside Rg3，GRg3） 是人参抗肿瘤的主要活性成分。研究表明，二者可阻滞细胞周期，诱导分化，抑制转移，调节免疫功能，逆转多药耐药性，诱导凋亡等［1］，综术如下。

1　人参皂苷Rh2和Rg3药理作用

抑制肿瘤细胞的增殖。洪新雨等［2］用聚合酶链反应检测到GRh2可使人脑胶质瘤SHG44中PCNA表达与转录产物明显下降。游智梅等［3］研究发现，GRh2可下调KG1-α细胞中cylin D1和上调P21，阻滞细胞于G0/G1期，抑制细胞增殖。GRh2也可使Eca-109中cyclinE和CDK2蛋白及其mRNA表达水平增加，P21蛋白及其mRNA表达水平降低，抑制细胞增殖。荧光定量 RT-PCR 检测到P27表达在一定范围内与GRg3浓度成正比，抑制多种cyclin/ CDK复合物活性，负调控细胞周期，阻滞于G1期。

诱导细胞分化。程春［4］观察到20µg/mL GRh2处理肝癌细胞SMMC-7721一段时间后，胞质变薄，骨架微丝聚合，形成少量张力纤维，细胞形态向正常细胞转化，增加GRh2浓度，细胞分化程度转向成熟。细胞的核骨架-核纤维-中间纤维系统也随着GRh2浓度的增加，逐渐向正常形态转化。

诱导肿瘤细胞的凋亡。GRh2、GRg3能够调控相关蛋白活性，介导多种信号通路，诱导细胞皱缩，使染色质固缩，细胞核碎裂成核苷酸片断，并促进凋亡小体的形成，使细胞凋亡。Guo XX等［5］研究发现GRh2可调节Bax/Bak蛋白表达水平，促进细胞色素C释放，激活caspase-9/caspase-8途径，从而诱导SK-HEP-1细胞凋亡。Li BH等［6］研究发现，GRh2作用于HCT116和SW480结肠直肠癌细胞后，细胞P53信号通路被激活，Bax表达水平上调，而Bcl-2表达水平下调，细胞内ROS含量增加，抑制NF-κB信号通路的激活，从而诱导细胞死亡。GRh2也可激活Fas-FasL途径，Fas与FasL结合，形成三聚体活化Fas受体，并与FADD结合，激活caspase-8，最终启动caspases家族级联反应而导致细胞凋亡［7］。刘艳红等［8］研究发现，细胞凋亡早期，GRh2可影响肝癌 HepG2细胞跨膜转导钙离子、膜离子通道的通透性等，使线粒体内钙超载和钙稳态破坏，PT孔开放，Ca2+依赖磷脂酶、蛋白酶和核酸内切酶等激活，细胞凋亡。JunN末端激酶1促使肿瘤细胞凋亡的作用明显。JNK被激活后进入细胞核，与转录因子ATF2及C-Jun的氨基末端区域结合发生磷酸化，促进基因表达，合成新蛋白，调控细胞凋亡的过程，诱导细胞凋亡。吴歌等［9］研究发现GRh2能显著提高MFC细胞内钙浓度．降低细胞线粒体膜电位，激活MFC细胞内JNK途径，增加caspase-3的激性，诱导凋亡。另有学者研究发现，GRh2能显著诱导急性淋巴白血病Reh细胞凋亡，且JC-1检测发现GRh2可诱导线粒体去极化，细胞MMP浓度降低，促进Reh凋亡，Annexin V-APC和7-Amino-actinomycin D （7-AAD）双染色法研究发现，24h内GRh2浓度逐渐增加的条件下，Annexin V和7-AAD诱导后，凋亡细胞数增加2.76～17.51%［10］。

抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。有学者对GRh2抗肿瘤转移的功能进行研究，表明GRh2能通过抑制NF-κB、MAPK、ERK等表达降低肿瘤细胞的黏附能力。冯子强等［11］经Transwell法检测表明，GRh2通过MAPK通路抑制HepG2细胞内AP1转录因子，MMP3表达降低，细胞穿过聚碳酸酯膜的数目显著减少，有效地抑制了细胞侵袭迁移。尹天翔等［12］发现Rg3能显著下调CD44和VEGF，特异性抑制HepG2和QGY增殖、黏附、侵袭转移。

逆转肿瘤细胞耐药。人参皂苷可以与某些抗肿瘤药物合用如紫杉醇、长春新碱、顺铂等，逆转肿瘤细胞的多药耐药性，与化疗药物合用，可减少化疗药物对正常细胞的毒副作用。焦玉莲等［13］研究发现人参皂苷可协调增加紫杉醇的抗肿瘤作用。徐晓军等［14］研究发现，GRh2及长春新碱处理后，K562细胞中P-gp表达率明显提高，DNR摄取率减少，细胞耐药性减弱。贺兼斌等［15］经免疫组织化学、RT-PCR半定量法发现GRg3可下调MDR1 mRNA、MRPI mRNA及其蛋白，逆转小鼠肺腺癌多耐药。何静春等［16］实验表明GRh2能协调增加顺铂抗瘤作用，使小鼠前列腺细胞caspase-3 mRNA表达增加，bcl-2下降。

抑制肿瘤细胞血管的形成。GRh2和GRg3在体外能下调JAM-1和JAM-2的表达、抑制血管内皮因子、抑制PI3K/Akt和MAPK途径，调控HIF-1α，抑制肺癌细胞新生血管的形成。王金良［17］经RT-PCR检测发现ERK和Akt磷酸化水平降低，一定程度上阻断了MAPK和PI3K/ Akt途径，明显抑制HIF-1α和vEGF表达。陈明伟等［18］采用免疫组化、基因芯片技术发现，GRg3处理后，人肺腺癌细胞A549中的VEGF，Flt，KDT以及MMP-2蛋白阳性表达的强度显著下降。

2　小 结

GRh2和GRg3能对肺癌、前列腺癌、白血病、直肠癌、肝癌、胃癌、脑胶质瘤等多种肿瘤细胞发挥其抗肿瘤作用。目前，化疗依旧是治疗肿瘤的主要手段，但其对正常细胞的杀伤性也比较大。天然药物抗肿瘤安全、有效。研究发现GRh2和GRg3具有较强的抗肿瘤活性，而且对正常细胞毒副作用小，阐明GRh2和GRg3的抗肿瘤信号通路将有利于揭示其抗肿瘤作用机制，为抗肿瘤天然药物应用于临床提供新的思路和理论依据。

［1］ 夏婷，许吕宏，方建培．人参皂苷Rh2抗白血病作用机理研究进展 ［J］．时珍国医国药．2014，25 （9）：2209-2211．

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［3］ 游智梅，陈地龙，魏强，等．人参皂苷单体Rh2抑制人白血病KG1-α细胞增殖并促进其凋亡［J］．细胞与分子免疫学杂志，2014，30（6）：565-568．

［4］ 程春．人参皂苷 Rh2对人肝癌细胞株 SMMC-7721诱导分化实验性研究［D］．南通大学，2010：10-21．

［5］ GUO XX，GUO Q，LI Y， et al．Ginsenoside Rh2 Induces Human Hepatoma Cell Apoptosis via Bax/ Bak Triggered Cytochrome C Release and Caspase-9/ Caspase-8 Activation［J］．International Journal of Molecular Sciences，2012，（13）：15523-15535．

［6］ LI BH，ZHAO J，WANG CZ， et al．Ginsenoside Rh2 induces apoptosis and paraptosis-like cell death in colorectal cancer cells through activation of p53［J］．Cancer Lett，2011，301（2）：185-192．

［7］ 曹唯希，王亚平，刘琼，等．人参皂甙诱导白血病细胞凋亡及对Fas、FasL表达的影响［J］．第三军医大学学报，2005，27（6）：525-528．

［8］ 刘艳红，章秀丽，陈少文，等．人参皂苷Rh2诱导人肝癌 HepG2细胞凋亡的研究［J］．中国实验诊断学，2011，15（12）：2011-2013．

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［10］ XIA T，WANG JC，XU W，XU LH，LAO CH，YE QX，FANG JP ．20（S）-Ginsenoside Rh2 induces apoptosis in human leukaemia Reh cells through mitochondrial signaling pathways［J］．Biol Pharm Bull，2014，37（2）：248-254．

［11］ 冯子强，左国伟，石庆强，等．人参皂苷Rh2抑制肝癌 HepG2 细胞迁移的实验研究［J］．中国免疫学杂志，2015，31（1）：61-65．

［12］ 尹天翔，王燕燕．人参皂苷Rg3对人肝癌细胞增殖、迁移、黏附和凋亡的影响及其作用机制［J］．基础医学与临床，2015，35（3）：303-307．

［13］ 焦玉莲，王强修，李建峰，等．人参皂苷Rh2增强紫杉醇诱导Hela细胞的凋亡［J］．中华肿瘤防治杂志，2006，21（13）：1623-1626．

［14］ 徐晓军，石淑文，汤永民，等．人参皂苷Rh2抗白血病多药耐药细胞K562/VCR作用研究［J］．中草药，2010，41（7）：1131-1135．

［15］ 贺兼斌，廖慧中，张贻秋，等．人参皂苷Rg3对小鼠肺腺癌多耐药的逆转作用［J］．实用肿瘤杂志，2012，27（4）：373-377．

［16］ 何静春，李峰，赵丽娟．人参单体皂苷Rh2与顺铂联合应用诱导小鼠前列腺癌凋亡［J］．中国老年学杂志，2014，34（3）：1555-1557．

［17］ 王金良．骨髓基质细胞HIF-α异常表达在急性白血病骨髓血管生成中的作用及Rg3干预机制的研究［D］．第三军医大学，2010：9-59．

［18］ 陈明伟，倪磊，赵小革，等．人参皂苷Rg3对肿瘤血管生长调控因子蛋白表达抑制作用的研究［J］．中国中药杂志，2005，30（5）：357-360．

R285.6

A

1004-2814（2016）08-0846-02

2016-03-30

夏 婷