非选择性β受体阻滞剂在肝硬化伴难治性腹水治疗中的应用研究进展

刘雪芹，周贤

(西南医科大学附属医院，四川泸州646000)



非选择性β受体阻滞剂在肝硬化伴难治性腹水治疗中的应用研究进展

刘雪芹，周贤

(西南医科大学附属医院，四川泸州646000)

难治性腹水是终末期肝硬化的临床表现，治疗难度较大。非选择性β受体阻滞剂(NSBB)因其有明确的降低门静脉压力梯度作用，广泛应用于肝硬化的治疗，疗效确切。对于合并难治性腹水的肝硬化患者是否应用NSBB，学界尚未达成共识。部分学者认为NSBB可加重此类患者的血流动力学紊乱，增加病死率。也有学者发现NSBB治疗晚期肝硬化伴难治性腹水安全且有效，在更多可靠证据出现之前，尚不能将肝硬化伴难治性腹水作为NSBB的禁忌证。NSBB的具体治疗指征、相关禁忌证、治疗时间窗、具体应用剂量等问题仍需进一步探索。

非选择性β受体阻滞剂；肝硬化；腹水；门静脉高压

肝纤维化及再生结节形成压迫肝窦及肝静脉、血管活性物质水平异常形成血流高动力循环状态、窦周细胞收缩舒张功能不平衡是肝硬化门静脉高压形成的三大重要事件[1]。难治性腹水是指经限钠和利尿剂治疗反复无效的腹水，或经大量放腹水之后利尿剂未能阻止复发，4周内腹水快速回聚者。难治性腹水是终末期肝硬化的临床表现，治疗难度较大，病死率高。目前难治性腹水的治疗主要依靠腹腔穿刺放腹水联合白蛋白输注、血管收缩药、TIPS、肝移植等一系列方法[2]。非选择性β受体阻滞剂(NSBB)因其廉价、有效、安全等优点广泛应用于肝硬化的治疗。NSBB可作用于心血管系统的β1受体和β2受体，作用于前者可导致心率降低、心肌收缩力下降、心输出量减少，从而降低门静脉血流量；作用于后者，可使内脏血管床中与β2受体相拮抗的α受体相对兴奋，导致肠系膜等内脏血管收缩，降低门静脉血流量。NSBB能通过减少内脏血流、减轻肠道黏膜充血水肿，抑制肠道菌群生长，减少肠道菌群移位，进而减少肠源性内毒血症的发生。此外，NSBB还可降低门-体侧支循环阻力，减少门静脉向体循环的分流量，阻止门-体分流发展为曲张静脉破裂出血[3]，进而达到防止曲张静脉形成、阻止小曲张静脉发展、预防曲张静脉出血的效果。近年来有文献指出，NSBB用于晚期肝硬化合并难治性腹水患者可能会导致患者死亡率增高。对于合并难治性腹水的肝硬化患者是否应用NSBB，学界尚未达成共识。现就NSBB治疗肝硬化伴难治性腹水的有效性和安全性研究进展作一综述。

1　 NSBB治疗晚期肝硬化伴难治性腹水的有效性

目前NSBB已广泛应用于肝硬化静脉曲张破裂出血的一级预防和二级预防，许多临床证据支持晚期肝硬化伴难治性腹水的患者使用NSBB治疗。Leithead等[4]进行的一项单中心回顾性研究纳入了322例终末期肝硬化伴难治性腹水、等待肝移植的患者，结果显示NSBB组的中位生存时间为150 d，而非NSBB组仅为54 d，对伴有难治性腹水的患者进行亚组分析结果显示NSBB的使用是减少等待移植期死亡率的独立因素，因此认为使用NSBB对于终末期肝病伴腹水的患者是有益的。一项包含3个随机对照研究、1 198例病例的综合分析[5]证实了上述观点，并发现有29%服用NSBB的患者停用NSBB后导致住院时间延长、曲张静脉出血率和感染率增加、病死率增高。Robins等[6]进行的一项回顾性研究选取了114例常规腹水穿刺放液的难治性腹水患者，其中35例使用普萘洛尔(平均剂量48.9 mg/d)，其余78例未使用普萘洛尔，结果显示两组中位生存期无统计学差异，且普萘洛尔组的曲张静脉形成率及出血率较非普萘洛尔组有明显差异，因此认为肝硬化晚期伴难治性腹水患者在每日剂量40～80 mg的情况下使用NSBB是有效的，但更高剂量可能有害。Kondo等[7]报道了5例肝硬化肝癌患者接受肝癌切除术后出现难治性腹水，在使用普萘洛尔后血浆肾素活性及醛固酮浓度明显下降，所有患者腹水消退。还有有学者认为即使是比失代偿期肝硬化伴难治性腹水更为严重的肝功能状态下使用NSBB也是有益的。Mookerjee等[8]进行的一项前瞻性研究纳入了349例慢加急性肝衰竭患者，结果表明使用NSBB可以让ACLF患者受益，并认为对慢性肝硬化基础上发生急性肝衰竭的患者，使用NSBB是安全的。隐性感染和显性感染均为诱发ACLF的因素，除改变血流动力学作用外，NSBB还能改善胃、十二指肠细胞通透性，增加肠道蠕动，减少细菌移位[9]。基于上述观点，许多学者认为对于晚期肝硬化伴难治性腹水的患者，使用NSBB是有益的，NSBB与套扎内镜用于预防静脉曲张破裂出血的同时，内镜下治疗对门脉高压性胃病几乎没有作用，而NSBB的使用却能降低门脉高压性胃病患者的出血风险。与内镜下治疗、TIPS等预防静脉曲张的治疗措施相比，NSBB具有不良反应较少、安全性高、经济实惠、口服方便、耐受性好等优点。

2　NSBB治疗晚期肝硬化伴难治性腹水的安全性

有学者进行的一项临床研究结果显示，NSBB对伴有难治性腹水的肝硬化患者是不利的，这一论点引起了学术界的激烈讨论。Serste等[10]指出NSBB治疗晚期肝硬化伴难治性腹水会降低患者生存率，晚期肝硬化伴难治性腹水应作为NSBB的禁忌证。该研究选取了150例晚期肝硬化伴难治性腹水的患者，并将其分为观察组和对照组，所有患者常规接受定期腹腔穿刺放腹水联合白蛋白输注，而观察组同时使用普萘洛尔，随访8个月，观察组中位生存期为5个月、对照组中位生存期为20个月。进一步分析后发现，死亡的独立预测因素分别是肝癌、CHILD-C级肝功能、难治性腹水的病因、普萘洛尔的使用，因此提出NSBB的使用与肝硬化顽固性腹水患者预后不良相关。此外，Serste等[11]进一步的交叉试验研究发现，晚期肝硬化伴难治性腹水的患者，接受腹腔穿刺放腹水联合白蛋白输注后使用NSBB可能会诱发穿刺腹水相关性循环功能障碍(PICD)[12]。研究指出10例晚期肝硬化伴难治性腹水的患者服用NSBB、进行腹腔穿刺放腹水联合白蛋白输注后，有8例发生PICD，出现平均动脉压明显下降，而在停用NSBB后仅有1例发生PICD，因此认为使用NSBB与PICD的发生有关。分析其机制：肝硬化失代偿晚期出现顽固性腹水时有效血容量减少、肾灌注不足，主要依靠肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)、交感神经的过度兴奋维持内脏循环血量，而NSBB具有反向调节RAS的作用，可能导致顽固性腹水患者血流动力学进一步紊乱，这种血流动力学紊乱的情况在平均血脉压较低的患者更为明显。但上述研究存在也存在一些局限性：研究属于小样本临床试验，样本数仅有10例，仍需进行大样本、多中心的随机对照研究予以验证。

对上述研究结果，有学者[13～15]对Sersté等的研究结果提出以下几点质疑：①随机对照试验是评估特定药物影响的最佳方式，而该项研究虽属于前瞻性研究，但不属于随机对照试验，并未校正混杂因素，组间不均衡，使用NSBB的观察组病情较对照组更为严重，存在明显选择性偏倚；②该研究2/3的患者死于肝细胞癌和感染，NSBB可引起肝硬化伴自发性腹膜炎患者病死率增加这一观点已被证实，但肝细胞癌与NSBB之间的关系尚且无法确定，而大多数死亡患者并非死于NSBB引发的常见不良反应(心血管系统或呼吸系统衰竭)；③该研究的患者入选不连续，尽管半数以上患者肝功能分级为CHILD C级，但无静脉曲张，且NSBB组有更多的高胆红素、低蛋白、低血钠、Child-Pugh C级肝硬化患者，很难说明在这些血流动力学异常和肝功能损害的累积效应下NSBB与高病死率之间的关系；④该研究中NSBB组88.3%的患者普萘洛尔使用剂量超过40 mg，高剂量的NSBB使用也可能与病死率增加有关；⑤该文献并未介绍乙型肝炎患者的抗病毒治疗、酒精性肝硬化患者戒酒、经TIPS治疗等相关情况，上述措施也可能影响患者的生存率。

Mandorfer等[16]进行的一项纳入607例肝硬化患者的回顾性研究结果显示，NSBB组较非NSBB组相比，收缩压<100 mmHg的发生率高20%，平均动脉压<82 mmHg的发生率高40%，肝肾综合征和急性肾损伤的发生率分别增加13%和12%，住院天数也明显增加，因此认为失代偿期肝硬化伴自发性腹膜炎的患者使用NSBB后增加了血流动力学相关损害发生率，且随着住院时间延长，肝肾综合征和急性肾功能损害的发生风险增高，患者存活率降低。

NSBB还具有降低心输出量和负性肌力作用，这可能会加重晚期肝硬化患者常见的“肝硬化性心肌病”，这类疾病主要表现为早期心脏舒张功能不全、应激状态下心肌收缩力降低、电生理异常(如QT时间延长)，已被证明与肝硬化晚期不良并发症如肝肾综合征及患者病死率升高有关[17～19]。NSBB的使用可能会进一步加重心脏功能损害，这可能是晚期肝硬化患者使用NSBB后病死率升高的原因之一。Krag等[20]提出了“窗口学说”，认为NSBB治疗肝硬化存在窗口期，只有在肝硬化失代偿期伴中、重度静脉曲张时使用可以获益，而早期代偿期或晚期失代偿期伴难治性腹水时应用NSBB弊大于利[21,22]。分析原因在于不同时期肝硬化的病理机制不同，早中期肝硬化主要机制为门脉高压和内脏及全身血管扩张，形成静脉曲张和腹水，而NSBB特有的兴奋β1受体、抑制β2受体作用可降低门脉压力，减少腹水，减轻静脉曲张程度，降低出血风险。

此外，NSBB可抑制肠道菌群生长，减少菌群易位，也可使肝硬化患者发生自发性腹膜炎、消化道大出血的风险降低；晚期肝硬化循环紊乱更为明显，以顽固性腹水为特征，此时期主要依靠增加心输出量维持内脏血流灌注，而NSBB的使用将打破这一平衡，造成循环衰竭、急性肾衰竭、肝肾综合征，反而增加病死率，缩短生存时间。据此，有学者提出，NSBB应用于肝硬化伴难治性腹水或血流动力学不稳定患者弊大于利，此类患者应禁用。

综上所述，NSBB被证实可降低门脉压力，是预防肝硬化食管胃底静脉曲张首次出血和再次出血的首选措施。有多项证据表明即使在终末期肝硬化患者及伴难治性腹水患者中使用NSBB可以获益，但也有多个研究认为NSBB应用于肝硬化伴难治性腹水可增加患者病死率，但目前缺乏大规模的临床试验及多中心、高质量的随机对照研究，因此这一难题尚无统一定论。故在更高质量、高可信度的RCT结果出现之前，对于晚期肝硬化伴难治性腹水患者是否该应用NSBB及应用剂量，临床医生都应该慎重考虑，NSBB的具体治疗指征、相关禁忌证、治疗时间窗、具体应用剂量等问题仍需进一步探索。

[1] Ge PS, Runyon BA. The changing role of beta-blocker therapy in patients with cirrhosis[J]. J Hepatol, 2014,60(3):643-653.

[2] Sola E, Sole C, Gines P. Management of uninfected and infected ascites in cirrhosis[J]. Liver Int, 2016,36(Suppl 1):109-115.

[3] Abid S, Ali S, Baig MA, et al. Is it time to replace propranolol withcarvedilol for portal hypertension[J]. World J Gastrointest Endosc, 2015,7(5):532-539.

[4] Leithead JA, Rajoriya N, Tehami N,et al. Non-selective β-blockers are associated with improved survival in patients with ascites listed for liver transplantation[J]. Gut, 2015,64(7):1111-1119.

[5] Bossen L, Krag A, Vilstrup H, et al. Nonselective β-blockers do not affect mortality in cirrhosis patients with ascites: Post Hoc analysis of three randomized controlled trials with 1198 patients[J]. Hepatology, 2016,63(6):1968-1976.

[6] Robins A, Bowden A, Watson W, et al. Beta-blockers in cirrhosis patients with refractory ascites[J]. Hepatology, 2014,59(5):2054-2055.

[7] Kondo M, Nagano H, Sakon M, et al. The effect of beta-blocker on intractable ascites in cirrhotic patients undergoing hepatectomy for hepatocellular carcinoma[J]. Hepatogastroenterology, 2003,50(50):504-506.

[8] Mookerjee RP, Pavesi M, Thomsen KL, et al. Treatment with non-selective beta blockers is associated with reduced severity of systemic inflammation and improved survival of patients with acute-on-chronic liver failure[J]. J Hepatol, 2016,64(3):574-582.

[9] Reiberger T, Ferlitsch A, Payer BA, et al. Non-selective betablocker therapy decreases intestinal permeability and serum levels of LBP and IL-6 in patients with cirrhosis[J]. J Hepatol, 2013,58(5):911-921.

[10] Serste T, Melot C, Francoz C, et al. Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites[J]. Hepatology, 2010,52(3):1017-1022.

[11] Serste T, Francoz C, Durand F, et al. Beta-blockers cause paracentesis-induced circulatory dysfunction in patients with cirrhosis and refractory ascites: a cross-over study[J]. J Hepatol, 2011,55(4):794-799.

[12] Lindsay AJ, Burton J, Ray CE Jr. Paracentesis-induced circulatory dysfunction:a primer for the interventional radiologist[J]. Semin Intervent Radiol, 2014,31(3):276-278.

[13] Wong F, Salerno F. Beta-blockers in cirrhosis: friend and foe[J]. Hepatology, 2010,52(3):811-813.

[14] Kurt M. Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites[J]. Hepatology, 2011,53(4):1411-1412.

[15] Lo GH. Effects of beta-blockers on survival for patients with cirrhosis and refractory ascites[J]. Hepatology, 2011,53(3):1068-1069.

[16] Mandorfer M, Bota S, Schwabl P, et al. Nonselective β blockers increase risk for hepatorenal syndrome and death in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis[J]. Gastroenterology, 2014,146(7):1680-1690.

[17] Ruiz-del-Arbol L, Serradilla R. Cirrhotic cardiomyopathy[J]. World J Gastroenterol, 2015,21(41):11502-11521.

[18] Rabie RN, Cazzaniga M, Salerno F, et al. The use of E/A ratio as a predictor of outcome in cirrhotic patients treated with transjugular intrahepatic portosystemic shunt[J]. Am J Gastroenterol, 2009,104(10):2458-2466.

[19] Krag A, Bendtsen F, Henriksen JH, et al. Low cardiac output predicts development of hepatorenal syndrome and survival in patients with cirrhosis and ascites[J]. Gut, 2010,59(1):105-110.

[20] Krag A, Wiest R, Albillos A, et al. The window hypothesis: haemodynamic and non-haemodynamic effects of β-blockers improve survival of patients with cirrhosis during a window in the disease[J]. Gut, 2012,61(7):967-969.

[21] Ge PS, Runyon BA. When should the β-blocker window in cirrhosis close[J]. Gastroenterology, 2014,146(7):1597-1599.

[22] Qi XS, Bao YX, Bai M, et al. Nonselective beta-blockers in cirrhotic patients with no or small varices: A meta-analysis[J]. World J Gastroenterol, 2015,21(10):3100-3108.

周贤(E-mail: 853023378@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.31.038

R575.2

A

1002-266X(2016)31-0112-03

2016-03-03)