新生儿甲基丙二酸血症2例

郑　楠，许　波



新生儿甲基丙二酸血症2例

郑楠，许波

[关键词]遗传代谢性疾病；早期筛查；新生儿

遗传代谢性疾病（IMD）又称先天性代谢缺陷（IEM），是由于参与体内代谢的酶、运载蛋白、膜蛋白或受体等编码基因发生突变，造成相关蛋白质结构或功能变化，导致机体生化代谢紊乱、生化反应的前体、中间、旁路代谢产物蓄积或终末代谢产物缺乏，从而出现一系列临床表现的一组疾病。主要分为氨基酸、蛋白质、碳水化合物、脂质、有机酸、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体及其他（金属离子、嘌呤、激素、色素）等多种先天代谢缺陷。其中，甲基丙二酸血症是先天性有机酸血症最常见的类型，早发型（1岁以内发病）患者预后不良，病死率、致残率很高。约1/3的甲基丙二酸血症在新生儿期起病，因多以非特异性症状发病，临床诊断困难。笔者所在医院于2012年6月和2014年4月收治2例起病于新生儿期的早发型患者，现回顾性总结如下。

例1患者，女，33 d。出生地：山东菏泽，G2P2，38+6周在当地私人诊所经阴娩出，出生体重3200 g，出生时有窒息抢救史（具体不详），后在当地县医院CT检查提示缺氧缺血性脑病，治疗半月有所好转，仍反应差、易惊、思睡，伴喉中痰鸣、口吐泡沫3 d于2012年6月入笔者所在医院。查体：体重3800 g，精神反应稍差，全身皮肤无黄染，前囟平软，双肺呼吸音粗，未闻及啰音。心脏听诊无异常。肝脾不大，四肢肌力、肌张力略低。拥抱反射、握持反射引出不完全。脑电图：轻度异常，可见较多复型慢波。入院诊断：（1）新生儿缺氧缺血性脑病恢复期；（2）支气管炎；（3）反应低下原因待查。

例2患者，女，25 d。出生地：山东济南，G1P1，39+3周在笔者所在医院产科剖宫产娩出，出生体重3000 g，无窒息抢救史。因皮肤黄染20余天，生后体重不增于2014年4月入院。查体：体重2900 g，意识清，精神反应欠佳，全身皮肤黄染至双小腿，前囟平软，双肺呼吸音粗，未闻及啰音。心脏听诊无异常，肝脾不大，四肢肌力、肌张力减低。拥抱反射、握持反射引出不完全。血清总胆红素165.9μmol/L，间接胆红素151.9μmol/L，白蛋白32.6 g/L。胸片示：双肺纹理增多，并见小薄片状模糊影。脑电图：正常范围。入院诊断：（1）新生儿高胆红素血症；（2）新生儿肺炎；（3）反应低下原因待查：脑瘫早期？遗传代谢性疾病待排。

（1）入院常规诊疗。2例患者入院后常规肝功、心肌酶、甲功3项检查均未见异常，血pH值酸碱度正常低限，血糖、电解质、二氧化碳结合力（CO2-CP）、阴离子间隙（AG）、血乳酸（Lac）、血氨均在正常范围。入院后经营养神经、抗感染、蓝光照射、部分静脉营养支持等治疗后，2例患者仍有反应较差，睡眠较多，肌张力差，有不协调动作，眼球不追人追物等表现，例1新生儿神经行为测定（NBNA）24分，MRI示左侧大脑前动脉血流信号较对侧减弱，余未见明显异常。例2 NBNA20分，头颅MRI未见异常。（2）病例确诊。留取血样、尿样，标本送检敏路思（北京）医学检验所，采用液相色谱串联质谱技术（LC-MS/MS）进行遗传代谢病筛查，1周后检验结果呈阳性，患者均前往北大一院进一步诊治，2例均为甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症，维生素B12反应型。（3）随访。对2例患者电话及门诊随访，2例患者经肌肉注射维生素B121mg/d、口服左卡尼汀1 g/d，及亚叶酸钙5mg/d，上述症状均10～14 d左右明显改善。2例患者在6个月以前存在运动发育落后于同龄儿童、肌张力稍低、眼球运动不协调等表现。例1在6个月后失访。例2现1岁4个月，智力、语言发育同正常同龄儿童，运动发育稍落后。

甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传，是我国最常见的有机酸血症[1]，可自新生儿期至成人各个时期发病，北京大学第一医院刘玉鹏等的研究显示，早发型占81.9％[2]，因临床表现缺乏特异性，容易导致误诊或漏诊。近年来，由于新生儿重症监护病房（NICU）规模和技术的不断完善，对新生儿、早产儿危重病、疑难病的救治水平已达到新的高度，多数NICU医护人员对不明原因的呕吐、喂养困难、低血糖、黄染、代谢性酸中毒、肌张力低下、惊厥、意识障碍等在排除先天遗传代谢性疾病方面已较以往引起更多的重视。但限于国情，公众和基层医院对此类疾病的了解程度不深，加之新生儿期表现不典型，尤其是新生儿期以缺氧缺血性脑病、新生儿迁延性黄染以及合并新生儿感染，如肺炎、败血症者则极易导致误诊、漏诊。限于不能早期筛查发现，绝大多数患者历经1个月至数年时间最终确诊，失去了最宝贵的治疗时间窗，而遗留不同程度的智力运动障碍，为患者及其家庭带来了沉重的经济和精神负担。

本组2例中1例是“正常的”新生儿自产科出院后因黄染迁延不退合并肺炎来诊，另外1例出生时合并缺氧缺血性脑病当地治疗效果不明显转诊，就诊时均无呕吐、低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒、惊厥等表现，但经常规对症治疗仍存在喂养困难、思睡、体重不增、反应差、肌张力降低、眼球不追人追物等非特异性表现而不能用原发病解释。在送检血和尿样行串联质谱分析技术（MS-MS）后得以确诊，经北大一院进一步确诊为维生素B12反应型，经长期给予大剂量维生素B12肌肉注射、配以左卡尼汀等药物症状明显改善。

目前，在小儿IMD认识方面存在三大误区：一是认为此类疾病罕见，二是IMD难以确诊，三是多数IMD无治疗价值。医学是一门日新月异的科学，随着生物化学和分子遗传学和基因检测技术的不断发展，越来越多的IMD得以早期诊断。一些新型治疗方法（如酶替代治疗和基因治疗）开始应用于临床，IMD的预后和结局产生了根本性变化，患者生存率提高，甚至可以获得正常的生活质量[3，4]。IMD病种多样，目前已发现超过1000种，总体群体患病率1％甚至更高，新生儿累积发病率约为1/ 500。除了极少数（如线粒体病）IMD以外，其他在发病早期积极治疗大多可完全恢复，相反，若延误治疗则可造成不可逆的神经系统损伤或病死。可以说，新生儿筛查是早期诊断、早期治疗、改善IMD预后的关[5]。

目前关于新生儿筛查疾病谱存在很大的地区差异。国际上已有美国、澳大利亚、西欧等多个国家采用MS-MS技术开展了新生儿群体IEM筛查，据报道阳性率为1/2000～1/5000，大大提高了IMD的防治水平[1，5]。但在我国，当前多数地区仅先天性甲状腺功能低下（CH）、苯丙酮尿症（PKU）、先天性肾上腺皮质增生症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（G-6-PD）四病得以常规筛查。目前北京、上海等国内部分地区新生儿筛查中心已经开始应用MS-MS开展群体新生儿筛查并将在全国展开，这定将使新生儿IMD的早期诊断和预后改善提高到一个新水平。

参考文献

[1]桂永浩，申昆玲.儿科学[M].北京：人民卫生出版社，2014：300-305.

[2]刘玉鹏，马艳艳，吴桐菲，等.早发型甲基丙二酸尿症160例新生儿期异常表现[J].中华儿科杂志，2012，50（4）：410-414.

[3]Cook P，Walker V. Investigation of the child with an acute metabotic disorder[J]. J Clin Pathol，2011，64（3）：181-191.

[4]Mohamed S. Treatment strategies for acute metabolic disorders in neonetes[J]. Sudan J Paediatr，2011，11（2）：6-13.

[5]肖昕，郝虎.质谱技术在小儿遗传代谢病筛查中的应用[J].中国新生儿科杂志，2013，28（1）：4-7.

[2015-11-14收稿，2015-12-12修回]

[本文编辑：宋敏]

基础医学

[中图分类号]R772.11

[文献标志码]B

DOI：10.14172/j.issn1671-4008.2016.05.018

[作者单位]250031山东济南，济南军区总医院儿科（郑楠，许波）