宫颈上皮内瘤变手术方式与早产的关系

姚军，王蔼明

(中国人民解放军海军总医院，北京100048)



·综述·

宫颈上皮内瘤变手术方式与早产的关系

姚军，王蔼明

(中国人民解放军海军总医院，北京100048)

宫颈上皮内瘤变(CIN)为宫颈癌前病变，越来越多的年轻CIN患者接受治疗。目前CIN主要的手术治疗方式有宫颈消融、宫颈锥切等。宫颈消融利用烧灼、冷冻等物理方法破坏病变组织，术后早产风险相对较低。宫颈锥切治疗将宫颈部分切除，常见术式有子宫颈冷刀锥切(CKC)、转化区线圈电切术(LEEP)，其中CKC术后早产风险增加较为明显，且与锥切范围有关。对于有生育要求的未孕CIN患者建议采用LEEP治疗，CKC只适用于阴道镜或活检结果提示可疑浸润癌的患者。对于孕期诊断CIN的患者，当阴道镜检查提示可疑宫颈癌时，可考虑采用宫颈锥切治疗(首选LEEP)，同时行子宫环扎术可减少术后早产风险。术后应加强孕期管理，预防术后宫颈机能不全、早产等并发症。

宫颈上皮内瘤变；宫颈锥切治疗；宫颈消融治疗；早产

近年来，宫颈上皮内瘤变(CIN)发病率日益增高，发病年龄日趋年轻化。随着妇女保健意识的增强及CIN“三阶梯”诊断程序的广泛开展，越来越多的年轻CIN患者接受治疗。目前CIN常用治疗方法包括消融(激光烧灼、冷冻治疗、热疗等)、切除冷刀锥切(CKC)、转化区线圈电切(LEEP)、激光锥切等[1～3]。现有研究[2，3]表明，CIN治疗与不孕、不良妊娠结局、不良新生儿结局等有一定关联，特别是与早产关系密切。本文就近年来有关CIN术后早产风险及手术方式选择的研究进展综述如下。

1　CIN手术与早产

1.1手术方式与早产的关系

1.1.1宫颈消融治疗宫颈消融治疗是利用烧灼、冷冻等物理方法破坏瘤变组织，使宫颈病变细胞坏死、脱落，术后细胞再生，创面得以修复。研究[1]表明，CIN的浸润深度多在5 mm以内，消融治疗深度为6～7 mm，理论上可达到满意的治疗效果。宫颈消融治疗的适应证为CINⅠ及部分CINⅡ患者，尤其适于病变范围小、级别低、尚未生育的年轻患者。宫颈消融治疗在破坏病变的同时清除了大部分转化区组织，关于治疗后是否增加早产风险结论尚不明确。大样本回顾性分析显示，CIN患者经宫颈消融治疗后早产风险增加[4]。Jakobsson等[5]收集了8 120例CIN患者的资料，发现宫颈消融治疗后早产率稍增加。当平衡年龄、吸烟、孕产史等混杂因素后，Kyrgiou等[6]认为CIN本身也会增加早产风险，且与宫颈消融治疗后早产率相比差异无统计学意义。一项Meta分析[3]结果显示宫颈消融治疗后早产风险稍有增加，但差异无统计学意义。

1.1.2宫颈锥切治疗宫颈锥切治疗的适应证主要为CINⅡ、CINⅢ及微小浸润癌等[7]，常用的手术方法为LEEP、CKC。有研究[3，8，9]表明，宫颈锥切治疗后患者早产风险增加，且不同锥切方式术后早产风险不一致。LEEP凭借损伤小、恢复快、操作方便等优势得到广泛开展。Stout等[10]收集了1 727例分娩记录，发现34.4%的产妇有LEEP治疗史。在平衡年龄、吸烟、分娩年龄等混杂因素后，Samson等[11]发现LEEP术后早产率增加了2.4%。CKC采用手术刀操作，一般情况下要求切除病变外缘5 mm、锥高20～25 mm的宫颈组织，临床工作中多用于CINⅢ及可疑浸润癌患者。一项回顾性研究[12]结果显示，CKC术后患者早产风险增加了4.9倍，且随着锥切次数增多、早产风险增高。

1.2手术切除程度与早产的关系研究[1]表明，CIN侵及范围一般不超过5 mm，且与病变程度有关，其中CINⅢ平均浸润深度为1.35 mm、侵及范围为7.60 mm，超过50岁的患者宫颈管受累几率为28.6%，而年轻女性仅为10%。而目前CIN各种治疗措施清除范围远超过此限度，这使得手术并发症(如术后出血、早产等)发生率显著增加。文献[8，13]报道宫颈锥切术后早产风险与锥高关系密切，这可能与锥高增加、宫颈腺体破坏加重有关。英国的一项多中心大样本回顾性分析[8]显示，小范围的宫颈切除(<10 mm)的CIN患者早产率(7.5%)并未明显增加，而大范围切除(15～19 mm)者早产率为15.3%，超大范围切除(>20 mm)者早产率高达15.3%。Castanon等[13]研究表明，当宫颈锥切深度超过15 mm，早产率可增加6.5%，且早产风险不随治疗间隔时间及孕产次改变而改变。有学者就锥切标本的其他参数进行了分析研究[14～17]。Khalid等[15]发现当宫颈切除体积超过6 cm3或厚度超过12 mm，早产风险可增加三倍；有学者[16]将锥高、体积、锥底直径等纳入回归分析，结果显示仅锥高与孕周呈现负线性关系。一项随机对照研究[17]也显示锥高为早产的主要危险因素，而非锥底直径、体积等。综合分析，宫颈锥切破坏了宫颈正常结构，随着切除深度增加、腺体破坏加重、宫颈机能下降明显，早产风险也相应增加。我们建议，在采取锥切治疗CIN时，如能完全切除病变组织，应尽量将锥高控制在10 mm以内。

1.3孕期CIN手术与早产的关系在孕期高雌孕激素水平作用下，一方面宫颈鳞柱交界和转化区生理性外翻，另一方面盆腔充血、黏膜增厚、宫颈黏液分泌增加及A-S反应等，均容易使孕期CIN病变过度诊断[18]。大样本流行病学调查[19]结果显示，孕期宫颈细胞学异常率可达20%。前瞻性研究[20]结果则显示，产后CIN病变消退率为34.2%，2%～3%的孕期CIN Ⅱ/Ⅲ患者产后进展可为早期浸润癌，这些患者通过手术治疗可达到临床治愈，而孕期不充分切除可能造成切缘阳性率或病变持续存在率增高。孕期CIN患者锥切治疗后产科并发症如感染、出血、流产及早产等发生率为7.8%～33%。如必须采用宫颈锥切治疗，应严格控制锥切的范围。

2　CIN手术方式选择

2.1未孕患者手术方式选择一方面，宫颈消融治疗同时破坏了正常的宫颈组织；另一方面，HPV感染、性病高发等都可能使宫颈消融术后胎膜早破、早产等发生率增加。在临床工作中，对于年轻且有生育要求的低度CIN患者，消融治疗应作为可选手术方式之一。孕期下生殖道的主要抗感染机制为宫颈黏液栓、其内的抗菌成分及以乳酸杆菌占主导的阴道微环境等。宫颈锥切术后生殖道抗感染能力受损，再生纤维结缔组织抗拉能力下降，宫颈机能不全风险增加，增大了生殖道感染风险[10，21]，这些可能是宫颈锥切术后早产风险增加的原因。Berghella等[22]对109例孕中期超声诊断为宫颈机能不全的孕妇分析后发现，28%的患者有宫颈活检、锥切等病史。有学者[23]研究表明，有宫颈锥切史的孕妇孕20周宫颈长度明显短于正常女性。CKC较LEEP会切除更多的宫颈组织，已有证据表明CKC术后早产风险较LEEP明显增加[3，9,14,24]。一项前瞻性随机对照研究[24]也表明CKC术后患者早产率高于LEEP。所以，对于有生育要求的未孕CIN患者建议采用LEEP治疗；CKC在明确诊断方面有LEEP不可替代的价值，但只适用于阴道镜或活检结果提示可疑浸润癌的患者。

2.2孕期患者手术方式选择介于孕期CIN高发病率、低恶变率、高转归率，目前指南建议细胞学结果异常的孕妇定期行宫颈细胞学检查和阴道镜检查[25～28]。当阴道镜检查提示可疑宫颈癌时，可考虑采用宫颈锥切治疗。LEEP切除深度在10～15 mm，孕期患者建议选择LEEP。Dunn等[29]认为孕期宫颈锥切同时行子宫环扎术可减小术后早产风险。对于孕期行宫颈锥切治疗的孕妇，应加强孕期管理，预防术后宫颈机能不全、早产等并发症。

总之，CIN为具有恶性病变倾向的良性病变，有一定的转阴率[30，31]。目前有关宫颈消融治疗后早产风险是否增加尚有争议。鉴于育龄女性CIN高发病率、高转阴率、低恶变率及治疗后高并发症发生率，目前指南建议宫颈锥切治疗适用于CINⅡ/Ⅲ。宫颈锥切术式中，CKC术后早产发生率增加，且发生率与切除范围有关。对于年轻且有生育要求的CIN患者，可采用如宫颈消融治疗等相对保守的治疗方式。当宫颈锥切不可避免时，应慎重选择锥切方式，严格控制锥切范围，术后加强孕期管理。

[1] Khan MJ,Smith-McCune KK.Treatment of cervical precancers: back to basics[J].Obstet Gynecol,2014,123(6): 1339-1343.

[2] Jolley JA,Wing DA.Pregnancy management after cervical surgery[J].Curr Opin Obstet Gynecol,2008,20(6): 528-533.

[3] Santesso N,Mustafa RA,Wiercioch W,et al.Systematic reviews and meta-analyses of benefits and harms of cryotherapy,LEEP,and cold knife conization to treat cervical intraepithelial neoplasia[J].Int J Gynaecol Obstet,2015,132(3):266-271.

[4] Bruinsma FJ,Quinn MA.The risk of preterm birth following treatment for precancerous changes in the cervix: a systematic review and meta-analysis[J].BJOG,2011,118(9):1031-1041.

[5] Jakobsson M,Gissler M,Sainio S,et al.Preterm delivery after surgical treatment for cervical intraepithelial neoplasia[J].Obstet Gynecol,2007,109(2 Pt 1):309-313.

[6] Kyrgiou M,Arbyn M,Martin-Hirsch P,et al.Increased risk of preterm birth after treatment for CIN[J].BMJ,2012,345:e5847.

[7] Organization WH.WHO guidelines for treatment of cervical intraepithelial neoplasia 2-3 and adenocarcinoma in situ: cryotherapy,large loop excision of the transformation zone,2014 .

[8] A Castanon RL,P Brocklehurst HE.Risk of preterm delivery with increasing depth of excision for cervical intraepithelial neoplasia in England: nested case-control study[J].BMJ,2014,349:g6223.

[9] Van Hentenryck M,Noel JC,Simon P.Obstetric and neonatal outcome after surgical treatment of cervical dysplasia[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2012,162(1):16-20.

[10] Stout MJ,Frey HA,Tuuli MG,et al.Loop electrosurgical excision procedure and risk of vaginal infections during pregnancy: an observational study[J].BJOG,2015,122(4):545-551.

[11] Samson SL,Bentley JR,Fahey TJ,et al.The effect of loop electrosurgical excision procedure on future pregnancy outcome[J].Obstet Gynecol,2005,105(2):325-332.

[12] Ortoft G,Henriksen T,Hansen E,et al.After conisation of the cervix,the perinatal mortality as a result of preterm delivery increases in subsequent pregnancy[J].BJOG,2010,117(3):258-267.

[13] Castanon A,Landy R,Brocklehurst P,et al.Is the increased risk of preterm birth following excision for cervical intraepithelial neoplasia restricted to the first birth post treatment[J].BJOG,2015,122(9):1191-1199.

[14] Sozen H,Namazov A,Cakir S,et al.Pregnancy outcomes after cold knife conization related to excised cone dimensions.A retrospective cohort study[J].J Reprod Med,2014,59(1-2):81-86.

[15] Khalid S,Dimitriou E,Conroy R,et al.The thickness and volume of LLETZ specimens can predict the relative risk of pregnancy-related morbidity[J].BJOG,2012,119(6):685-691.

[16] CA Liverani JDG.Length but not transverse diameter of the excision specimen for high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN 2-3) is a predictor of pregnancy outcome[J].Eur J Cancer Prev,2015.[Epub ahead of print]

[17] Kyrgiou M,Valasoulis G,Stasinou SM,et al.Proportion of cervical excision for cervical intraepithelial neoplasia as a predictor of pregnancy outcomes[J].Int J Gynaecol Obstet,2015,128(2):141-147.

[18] Origoni M,Salvatore S,Perino A,et al.Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) in pregnancy: the state of the art[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014,18(6):851-860.

[19] Fader AN,Alward EK,Niederhauser A,et al.Cervical dysplasia in pregnancy: a multi-institutional evaluation[J].Am J Obstet Gynecol,2010,203(2):113.

[20] S Ackermann CG,Mehlhorn G.Management and course of histologically verified cervical carcinoma in situ during pregnancy[J].Acta Obstet Gynecol Scand,2006,85(9):1134-1137.

[21] Stout MJ,Frey HA,Tuuli MG,et al.Loop electrosurgical excision procedure and risk of vaginal infections during pregnancy: an observational study[J].BJOG,2015,122(4):545-551.

[22] Berghella V,Pereira L,Gariepy A,et al.Prior cone biopsy: prediction of preterm birth by cervical ultrasound[J].Am J Obstet Gynecol,2004,191(4):1393-1397.

[23] Crane JM,Hutchens D.Transvaginal sonographic measurement of cervical length to predict preterm birth in asymptomatic women at increased risk: a systematic review[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2008,31(5):579-587.

[24] Liu Y,Qiu HF,Tang Y,et al.Pregnancy outcome after the treatment of loop electrosurgical excision procedure or cold-knife conization for cervical intraepithelial neoplasia[J].Gynecol Obstet Invest,2014,77(4):240-244.

[25] LS Massad MHE,WK Huh HAK.2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors[J].Obstet Gynecol,2013,121(4):829-846.

[26] AY El-Bastawissi TMB.Effect of cervical carcinoma in situ and its management on pregnancy outcome[J].Obstet Gynecol,1999,93(2):207-212.

[27] LA Garrett CKM.Abnormal cytology in 2012: management of atypical squamous cells,low-grade intraepithelial neoplasia,and high-grade intraepithelial neoplasia[J].Clin Obstet Gynecol,2013,56(1):25-34.

[28] Karimi-Zarchi M,Mousavi A,Gilani MM,et al.Conservative treatment in early cervical cancer[J].Int J Biomed Sci,2013,9(3):123-128.

[29] Dunn TS,Ginsburg V,Wolf D.Loop-cone cerclage in pregnancy: a 5-year review[J].Gynecol Oncol,2003,90(3):577-580.

[30] Nam KH,Kwon JY,Kim YH,et al.Pregnancy outcome after cervical conization: risk factors for preterm delivery and the efficacy of prophylactic cerclage[J].J Gynecol Oncol,2010,21(4):225-229.

[31] Moscicki AB,Shiboski S,Hills NK,et al.Regression of low-grade squamous intra-epithelial lesions in young women[J].Lancet,2004,364(9446):1678-1683.

国家“十二五”科技支撑计划项目(2012BAI32B05)。

王蔼明(E-mail: one_army@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.19.035

R711.32

A

1002-266X(2016)19-0094-03

2016-02-02)