替格瑞洛口服对合并糖尿病的不稳定型心绞痛PCI治疗患者血清炎症因子水平的影响

梁钢，王蕾，周海鹏，王雪娜(天津市第一中心医院，天津 300192)



替格瑞洛口服对合并糖尿病的不稳定型心绞痛PCI治疗患者血清炎症因子水平的影响

梁钢，王蕾，周海鹏，王雪娜(天津市第一中心医院，天津 300192)

摘要：目的观察替格瑞洛口服对合并糖尿病的不稳定型心绞痛经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗患者血清炎症因子水平的影响。方法 124例合并糖尿病的不稳定型心绞痛患者随机分为观察组和对照组各62例，两组均行PCI。观察组术前3 d口服负荷剂量(180 mg)替格瑞洛，随后给予维持剂量(90 mg)，2次/d，维持6个月；对照组术前3 d口服负荷剂量(300 mg)氯吡格雷，随后给予维持剂量(75 mg)，1次/d，维持6个月；其余治疗措施相同。比较两组手术前后外周血循环内皮细胞(CEC)及血清CD40配体(CD40L)、IL-6、高敏C反应蛋白(hs-CRP)。结果与同组术前比较，两组术后12 h的CEC增加，CD40L、IL-6、hs-CRP水平升高；与同组术后12 h比较，两组术后1个月CEC减少，CD40L、IL-6、hs-CRP水平降低；与对照组比较，观察组术后1、6个月CEC减少，CD40L、IL-6、hs-CRP水平降低；P均<0.05。结论 合并糖尿病的不稳定型心绞痛PCI治疗患者替格瑞洛应用后血清炎症因子水平下降，其对血管起到保护作用。

关键词：替格瑞洛；不稳定型心绞痛；糖尿病；经皮冠状动脉介入术；炎症因子

随着介入技术和治疗药物的进步，冠心病患者的预后有了较大的改善，但患者行经皮冠状动脉介入术(PCI)后心血管事件发生率仍然很高，合并糖尿病[1,2]者预后更差。血小板在冠心病发生发展过程中起重要作用，抗血小板治疗除抑制血栓形成外，还可抑制血小板与白细胞的相互作用，进而起到抗炎和保护血管内皮的作用。P2Y12受体拮抗剂是临床上抗血小板的主要药物，替格瑞洛是一种新型P2Y12受体拮抗剂，其抗血小板作用较氯吡格雷更早、更强、更持久[3,4]。本研究观察了替格瑞洛口服对合并糖尿病的不稳定型心绞痛PCI治疗患者血清炎症因子水平的影响，并与氯吡格雷比较。现将结果报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料选取2014年3月～2015年2月天津市第一中心医院收治的合并糖尿病的不稳定型心绞痛患者124例，男93例，女31例；年龄48～77(61.2±6.4)岁。糖尿病诊断符合WHO诊断标准。排除恶性肿瘤、严重肝肾功能不全、血压>160/100 mmHg、糖化血红蛋白≥10%、感染、自身免疫性疾病、严重心衰、严重肝肾功能损害等。所有患者随机分为观察组及对照组各62例。

1.2替格瑞洛应用方法所有患者均行PCI。观察组术前3 d口服负荷剂量(180 mg)替格瑞洛，随后给予维持剂量(90 mg)，2次/d，维持6个月；对照组术前3 d口服负荷剂量(300 mg)氯吡格雷，随后给予维持剂量(75 mg)，1次/d，维持6个月。两组均给予阿司匹林，术前3 d给予负荷剂量(300 mg)，随后给予维持剂量(100 mg)，1次/d，至6个月；同时常规应用硝酸酯制剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂及他汀类药物。

1.3外周血循环内皮细胞(CEC)及血清CD40配件(CD40L)、IL-6、高敏C反应蛋白(hs-CRP)检测分别于术前及术后12 h、1个月、6个月抽取受试者静脉血各4 mL。采用流式细胞术检测外周血CEC，将CD146+/CD34+/CD31+/CD45-定义为CEC，利用血细胞计数板计数单个核细胞总数，最终推算出循环内皮细胞总数，计算CEC细胞数占单个核细胞数百分比。采用ELISA法检测血清CD40L、IL-6，测定严格按试剂盒说明书操作。采用胶乳免疫增强比浊法检测血清hs-CRP，使用Image全自动免疫分析系统进行分析。

2结果

两组手术前后外周血CEC及血清CD40L、IL-6、hs-CRP水平比较见表1。

表1　两组手术前后外周血CEC及血清CD40L、IL-6、hs-CRP水平比较

注：与同组术前比较，*P<0.05；与同组术后12 h比较，△P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

3讨论

研究[5]表明，PCI术后主要心血管事件的发生与炎症因子水平的升高相关，炎症因子在不稳定斑块破裂和再狭窄形成方面有重要意义。在行PCI时球囊扩张或支架释放过程中，对冠脉内粥样硬化斑块的挤压会直接损伤CEC，导致其功能发生紊乱，进而引起炎症反应[6]，导致支架内急性血栓形成、痉挛及再狭窄等不良事件发生。合并糖尿病的冠心病患者有更高的心血管事件发生率和病死率，其冠状动脉病变更弥漫、狭窄更严重、钙化也更严重[7,8]。

双联抗血小板治疗可以降低PCI术后支架内血栓及缺血事件的发生，已成为PCI术后标准治疗方法[9]。抗血小板药物除了有抑制血小板聚集产生血栓的作用外，包括阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂在内的多种抗血小板药物还有抗炎和保护内皮的作用[10]；此过程是通过在动脉粥样硬化部位抑制血小板与白细胞的相互作用，以及抑制随后的白细胞激活、浸润、炎症和脂质聚集完成的[11]。已有研究[12]显示，在动脉粥样硬化性心脏病患者治疗中，氯吡格雷比阿司匹林有更强的抑制血小板与白细胞结合的作用。目前，新型口服抗血小板药替格瑞洛已应用于临床，其为非噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂，可与二磷酸腺苷(ADP)竞争性结合P2Y12受体，发挥可逆性的抗血小板作用[13]。文献[14,15]报道，与氯吡咯雷比较，替格瑞洛能显著降低急性冠脉综合征患者心脏事件发生率，并改善近期预后，且不增加出血风险。有研究[16]证实，替格瑞洛可提高腺苷诱导的冠状动脉血流速度，从而改善冠状动脉血供。但目前替格瑞洛的抗炎作用是否与其抗血小板作用强度相似尚有待证实。

CEC被认为是各种血管性疾病内皮细胞损伤的标志物，正常人群中CEC很少。糖尿病患者发生严重的心血管并发症与糖尿病患者内皮损伤、功能异常相关[17]，高血糖可以刺激内皮细胞的凋亡[18]，同时高血糖促进多种血浆蛋白氧化，进而抑制内皮细胞的增生。在某种程度上，CEC可以反映动脉粥样硬化斑块的状态及血管内皮损伤的程度[19]。本研究显示，两组术后12 h的CEC较同组术前增加，术后1个月CEC较同组术后12 h减少；观察组术后1、6个月CEC较对照组减少。提示替格瑞洛对合并糖尿病的不稳定型心绞痛行PCI治疗患者具有血管内皮保护作用。

CD40L在血小板激活的基础上形成[20]，血小板受到激活剂如ADP刺激后，活化的血小板发生聚集，细胞膜表面CD40L表达增加，同时凝血酶与多种细胞结合后，其表面亦可表达CD40L，而这个过程与动脉粥样硬化、炎症反应以及血栓形成相关[21,22]。本研究显示，两组术后12 h的CD40L较同组术前升高，术后1个月CD40L较同组术后12 h降低；观察组术后1、6个月CD40L较对照组降低。提示替格瑞洛可更有效降低合并糖尿病的不稳定型心绞痛行PCI患者的炎症反应及血栓形成。

IL-6是一种炎症细胞因子，可以刺激产生纤维蛋白原和其他肝脏的急性期蛋白。IL-6可以加大脂肪浸润、刺激血小板产生，从而扮演了促凝剂的角色，同时可以促进急性冠脉综合征患者斑块的破裂[23,24]。IL-6可以对心血管系统发挥炎症反应的级联效应，从而参与冠状动脉粥样硬化、心肌缺血、心绞痛、缺血再灌注损伤疾病的发生与进展[25,26]。本研究显示，两组术后12 h的IL-6水平较同组术前升高，术后1个月IL-6水平较同组术后12 h降低；观察组术后1、6个月IL-6水平较对照组降低。进一步证实替格瑞洛较氯吡格雷有更强的抑制炎症反应作用。

hs-CRP是一种急性期表达的蛋白，为心血管疾病的独立危险因素[27]。hs-CRP可促进局部黏附因子的表达，降低内皮一氧化氮的生物利用度，促进血管炎症和血栓形成，最终加剧冠状动脉粥样硬化进展。已有研究证实，与非糖尿病患者比较，糖尿病患者hs-CRP水平升高，使糖尿病患者处于一种易形成血栓及炎症的状态[28]。本研究显示，两组术后12 h的hs-CRP较同组术前升高，术后1个月hs-CRP较同组术后12 h降低；观察组术后1、6个月hs-CRP较对照组降低。提示替格瑞洛较氯吡格雷有更强的抗炎作用。

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(收稿日期:2015-09-10)

中图分类号：R541

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)03-0046-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.03.017

基金项目：天津市卫生局科技基金资助项目(2014KY13)。