合并2型糖尿病的乳腺癌的临床病理特征及预后研究

王海燕，权毅

（西南医科大学附属医院乳腺外科，四川泸州646000）

合并2型糖尿病的乳腺癌的临床病理特征及预后研究

王海燕，权毅

（西南医科大学附属医院乳腺外科，四川泸州646000）

目的:探讨2型糖尿病对乳腺癌临床病理特征的影响，以期为此类患者的个体化治疗提供依据。方法:采用病例对照的研究方法，以2010年4月～2012年4月间收治的合并2型糖尿病的58例乳腺癌患者为病例组，非糖尿病的116例乳腺癌患者为对照组,运用SPSS17.0统计软件对2组的临床病理指标和生存情况进行统计学分析。结果：①与非糖尿病组乳腺癌患者相比，2型糖尿病组乳腺癌患者的年龄、绝经后患者比例和体重指数（Body mass index，BMI）更大，差异均有统计学意义（P＜0.05）；②与非糖尿病组乳腺癌患者相比，2型糖尿病组乳腺癌患者的原发肿瘤直径更大，肿瘤分期更晚，腋窝淋巴结阳性率更高，ER（雌激素受体Estrogen receptor）阴性率更高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；③与非糖尿病组乳腺癌相比，2型糖尿病组乳腺癌患者的复发转移率更高，无复发生存率更低，且差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：合并2型糖尿病的乳腺癌具有提示预后更差的病理特征，其复发转移率更高，无复发生存率更低。2型糖尿病可能是乳腺癌的不良预后因素，合并2型糖尿病的乳腺癌患者更应重视术后定期随访。

糖尿病；2型糖尿病；乳腺癌；临床病理特征；预后

大量研究发现，糖尿病和乳腺癌密切相关。2型糖尿病是乳腺癌发生的独立危险因素[1]，且其远处转移的风险和随访5年发现的病死率均明显增加[2]。糖尿病可直接或间接地通过潜在的生物学机制改变乳腺癌的特点和结局。若能更好地了解合并2型糖尿病的乳腺癌的临床病理学特征和生存情况，对指导此类乳腺癌患者的个体化治疗有良好的临床价值。

本研究通过对我院58例合并2型糖尿病的乳腺癌患者与116例非糖尿病乳腺癌患者的病历资料进行回顾性分析，了解合并2型糖尿病的乳腺癌患者的临床病理特征及其生存情况，探讨2型糖尿病对乳腺癌生物学行为的影响，具体研究报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本院乳腺外科2010年4月～2012年4月间收治的合并2型糖尿病的乳腺癌患者58例作为实验组，非糖尿病的乳腺癌患者116例作为对照组,配比原则为就诊日期±1月之间，一般身体状况。

1.1.1 入组标准

全部病例资料完整，包括年龄、身高、体重、家族史、既往史、绝经状况、肿瘤大小、腋窝淋巴结等。

1.1.2 排除标准

剔除合并1型糖尿病和继发性糖尿病的乳腺癌患者、男性乳腺癌、双侧乳腺癌、原位癌、Ⅳ期乳腺癌、新辅助化疗的乳腺癌患者、既往使用过雌激素的患者、病历资料不全和肿瘤治疗不规范的患者。

1.2 诊断标准

1.2.1 乳腺癌诊断标准

所有病例均由本院病理科石蜡病理切片证实。

1.2.2 糖尿病诊断标准

接收病人时由医师询问患者糖尿病的诊断医院、诊断时间、用药史及血糖控制情况。诊断时参照1999年WHO/IDF提出的诊断标准:即症状（多尿、烦渴、多饮、消瘦）+空腹血浆葡萄糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或随机血糖≥11.1 mmol/L,或口服75 g葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h PG≥11.1 mmol/L。

1.3 方法

查阅病历资料，包括住院号、姓名、年龄、身高、体重、绝经状况、糖尿病病史、乳腺癌家族史、既往史、肿瘤直径、病理类型、腋窝淋巴结转移情况、肿瘤分期、组织学分级、免疫组化指标[ER、PR（孕激素受体Progesterone receptor)、Her-2（人表皮生长因子受体-2，Human epidermal receptor)、Pgp(P糖蛋白，P-glycoprotein)、TopoⅡ（DNA拓扑异构酶Ⅱ，TopoisomeraseⅡ）、Gst-π（谷胱甘肽S转移酶π，glutathione-s-transferases π）]、手术方式与时间、化疗方案与疗程、联系电话及家庭住址，术后按照乳腺癌随访原则行随访。TNM分期参照2003版国际抗癌联盟乳腺癌分期标准。

1.4 随访

术后第一年每3个月随访一次，第2、3年每半年一次，以后每年一次，截止于2013年1月31日。随访时间为8.5～33.4个月。随访方式采用门诊、电话和信件相结合。复发和转移患者均由临床、影像学或者病理学证实。

1.5 统计学处理

所有数据录入计算机并建立数据库，采用SPSS17.0统计软件比较各临床病理指标和预后在两组间的差异，均数间比较采用t检验，率之间比较采用χ2检验，Kaplan-Meier法进行生存分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 糖尿病组与对照组一般资料的比较

58例乳腺癌合并2型糖尿病的患者大部分采用口服药物降糖治疗（39例，67%），在入院后手术前血糖控制不佳者，经内分泌科会诊后给予胰岛素降糖治疗（19例，33%）。两组病人均接受单侧乳腺癌改良根治术，术后给予TAC方案辅助化疗6周期，腋窝淋巴结阳性者行术后放疗，激素受体阳性者行内分泌治疗。

糖尿病组与对照组相比，糖尿病组年龄更大，绝经后患者比例更高，体重指数更大，差异均有统计学意义。两组患者均为汉族，乳腺癌家族史和基础疾病均无明显差异，表1。

表1 糖尿病组与对照组一般资料的比较

2.2 糖尿病组与对照组病理特征的比较

如表2所示，糖尿病组和对照组在肿瘤直径、腋窝淋巴结状态、肿瘤分期、雌激素状态方面差异有统计学意义（P＜0.05），其中肿瘤直径的差异主要体现在T3上（24%：10%，P=0.016），肿瘤分期的差异主要体现在Ⅲ期患者上（57%：35%，P=0.007）；而其它指标的差异均无统计学意义（P>0.05)。

对所有病例进行随访，糖尿病组58例患者中，3例因联系方式的更换而失访，出现复发转移的共9例（约占16%），其中局部复发2例，腋窝复发1例，远处转移3例（其中伴有腋窝复发者1例），死亡3例（均死于肿瘤远处转移）。对照组116例患者中，4例因联系方式更换而失访，出现复发转移的共6例（约占5%），其中局部复发1例，远处转移3例（其中伴有腋窝复发1例），死亡2例（均死于肿瘤远处转移）。

如表3所示，糖尿病组较对照组复发转移率更高（16%：5%），差异有统计学意义（P＜0.05），而距复发转移时间的平均值差异无统计学意义（P> 0.05）。

如图1、2所示，用Kaplan-Meier曲线分析得出：糖尿病组和对照组总生存率差异无统计学意义（P>0.05），但是两组无复发生存率差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 糖尿病组和对照组复发转移率及时间的比较

3 讨论

大量研究结果表明糖尿病与乳腺癌的发病关系密切，糖尿病可通过多种生物学机制影响肿瘤的发生发展。国外大量研究和Meta分析已经指出：肥胖或超重的绝经后女性罹患乳腺癌的风险明显增加[3]。Kaplan等[4]研究显示，在483例乳腺癌患者中，BMI平均水平在糖尿病组患者中明显更高,且绝经后比例也更高。多项研究显示[5-6]，合并糖尿病的乳腺癌患者绝经后比例更高。本研究数据显示，与对照组相比，糖尿病组患者的绝经后比例和BMI平均值均更大，差异有统计学意义，与国内外研究结果一致。脂肪组织具有内分泌功能，能多种脂肪细胞因子，对肿瘤的发生发展起一定作用。肥胖尤其是腹部脂肪容易引起胰岛素抵抗，导致胰岛素分泌量增加。Gunter等[7]在针对绝经后女性的调查中，发现胰岛素抵抗和高胰岛素血症是乳腺癌发生的独立危险因素。在糖尿病患者中，尤其是绝经后的肥胖患者，更应该重视每年乳腺的常规体检。

表2 糖尿病组与对照组病理特征的比较

图1 糖尿病组和对照组生存曲线对比

图2 糖尿病组和对照组无复发生存曲线对比

对于合并2型糖尿病的乳腺癌的病理特征，目前国内外都比较缺乏大规模的前瞻性研究，现有的回顾性研究多数样本量偏小。国内一项研究[8]显示，与对照组比较，糖尿病组腋窝淋巴结阳性率更高，有统计学差异，但肿瘤直径未显示出统计学差异。而Schrauder等[2]一项队列研究显示，与非糖尿病组患者相比，糖尿病组乳腺癌女性的肿瘤较大，淋巴结受累率高，均有显著性差异。国内一项荟萃分析发现[9]：合并2型糖尿病的乳腺癌患者的临床分期和T分期均更晚。本研究结果显示，两组患者在肿瘤直径、腋窝淋巴结状态、肿瘤分期上差异均有统计学意义，糖尿病组患者肿瘤直径更大，差异主要体现在T3上，腋窝淋巴结阳性率更高，肿瘤分期更晚，主要体现在Ⅲ期患者上。

Wolf等[10]的研究和国内一项研究[11]均显示合并糖尿病的乳腺癌激素受体阴性者更多，但也有研究[5，12]发现糖尿病组乳腺癌的ER、PR、Her-2表达情况与对照组均无明显差异。本研究仅发现2型糖尿病组ER阴性率更高，与国内外研究结果部分一致。

褚美珍等[13]研究结果显示，合并糖尿病的乳腺癌患者无病生存率更低。Liao等[14]的研究数据显示，糖尿病组的无病生存率和总生存率均较对照组更差。本研究结果显示糖尿病组复发转移率更高，无复发生存率更差，差异有统计学意义，与国内外研究结果相符。合并2型糖尿病的乳腺癌患者在抗肿瘤治疗的过程中，可能由于糖尿病并发症的发生，影响了治疗规范度和效果，这也许是此类患者预后更差的原因之一。

在糖尿病患者中，高胰岛素血症可促进IGF-Ⅰ的合成，并增强其活性。大量研究表明IGF及其受体在肿瘤的浸润、转移过程中起着重要的调节作用，与正常乳腺相比，乳腺癌中接近50%的患者过度表达IGF-Ⅰ。合并2型糖尿病乳腺癌患者的高复发转移率的机制尚未明确，可能与糖尿病的多种病理生理特性相关。

综合研究结果，我们推测2型糖尿病可能是乳腺癌的不良预后因素。本实验为回顾性研究，有一定局限性，且样本量较小，今后还需要设计更科学合理的大样本前瞻性研究，排除胰岛素和口服降糖药物治疗、肿瘤治疗的规范性等因素对实验结果的影响，进一步分析合并2型糖尿病的乳腺癌患者的长远生存情况及其影响因素，糖尿病促进乳腺癌发生发展的具体机制也需要大量的基础性研究。这些将有助于找到降低2型糖尿病患者乳腺癌发病的措施，以及患乳腺癌后的个体化治疗模式。

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5.刘桂红，周卫华，张玉娜，等.乳腺癌合并2型糖尿病患者的临床病理特征及预后分析[J].河北医科大学学报，2016，37（3）：249-251.

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（2016-05-27收稿）

Characteristics and prognosis of breast cancer patients with type-2 diabetes mellitus

Wan Haiyan，Quan Yi
Department of Breast Surgery,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou, Sichuan province 646000,China

Objective:To investigate the influence of T2DM on the clinicopathological characteristics of breast cancer so as to provide the basis for individualized treatment regimen and for prognosis.Methods:This is a casecontrol study,where 58 breast cancer patients with T2DM from April 2010 to April 2012 were set as experimental group,and 116 non-diabetic breast cancer patients were set as control group.SPSS17.0 statistical software was used to compare the difference of clinical patological parameters and prognosis between the two groups.Results:①Compared to the non-diabetic breast cancer group,the age，the percentage of post-menopausal patients,and the body mass index were significantly larger in the breast cancer with T2DM group(P＜0.05）.②Compared to the non-diabetic breast cancer group,the diameter of the primary tumor was larger,the tumor stage was higher,the axillary lymph node-positive rate was higher,and the ER negative rate was higher in the breast cancer patients with T2DM group（P＜0.05）.③Compared to the non-diabetic breast cancer group,the recurrence rate was significantly higher and the recurrence-free survival was significantly lower in the breast cancer with T2DM group (P＜0.05).Conclusion:The Clinicopathological characteristics of breast cancer patients with T2DM indicate a worse prognosis,and these patients have higher recurrence rate and lower recurrence-free survival.T2DM may beused as an adverse prognostic factor for breast cancer and breast cancer patients with T2DM should be followedup more closely postoperation.

Diabetes mellitus;Type 2 diabetes mellitus;Breast cancer;Clinicopathological characteristics; Prognosis

R605

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.05.013

王海燕（1986-），女，住院医师，硕士。E-mail：546895302@qq.com