延芍利胆片的利胆解痉与胃肠动力作用

余 娜， 朱克俭， 李勇敏（.湖南中医药大学药学院，湖南长沙4008；.湖南省中医药研究院，湖南长沙40006）



延芍利胆片的利胆解痉与胃肠动力作用

余 娜1， 朱克俭2*， 李勇敏2
（1.湖南中医药大学药学院，湖南长沙410208；2.湖南省中医药研究院，湖南长沙410006）

摘要：目的 观察延芍利胆片（白芍、延胡索、当归等）对大鼠、小鼠和家兔的利胆解痉与胃肠动力作用。方法以复方胆通片、曲匹布通片为对照药，采用导管引流与胆囊称重两种方法，观察延芍利胆片对健康大鼠、小鼠胆汁分泌量的影响。采用吗啡致Oddis括约肌痉挛模型，阿托品为对照药，观察该制剂对家兔胆总管括约肌阻抗、括约肌张力以及胆汁流量的影响。以复方胆通片为对照药，观察该制剂对小鼠肠炭末推进率与胃中甲基橙残留率的影响。结果延芍利胆片能有效增加大鼠、小鼠、家兔的胆汁流量，降低家兔胆总管括约肌阻抗与肌张力，并能降低小鼠的肠推进率，抑制小鼠胃排空运动。结论 延芍利胆片具有良好的利胆解痉作用，并具有一定的健脾功效。

关键词：延芍利胆片；利胆解痉；胃肠动力

KEY W 0 RDS：Yanshao Lidan Tab1ets；cho1agogic and spasmo1ytic functions；gastrointestina1moti1ity

延芍利胆片由白芍、延胡索、当归、白术、茵陈、川楝子、冬葵子、茯苓、泽泻、鸡内金、栀子、瓦楞子、甘草13味药组成，功能舒肝利胆，清热祛湿，理气健脾，用于肝胆失和，湿热留滞所致上腹胀痛，右肩背痛，腹胀食少，口苦，苔腻等症，以及慢性胆囊炎有上述见症者。为探讨该制剂主要药效学作用，本实验对其利胆解痉、健脾功效进行了研究，兹报道如下。

1 材料

1.1 动物 ICI系清洁级小鼠，体质量18～24 g（上海西普尔-必凯实验动物有限公司，合格证号SCXK［沪］2011-0002）；SD系清洁级大鼠，体质重180～220 g（上海西普尔-必凯实验动物有限公司，合格证号SCXK［沪］2011-0002）；豚鼠，雌雄各半，体质量350～450 g；家兔，雌雄不拘，体质量（1.999±0.212）kg，由湖南农大实验动物养殖场提供。

1.2 药物及试剂 延芍利胆片（批号20110508），由湖南省中医药研究院制剂研究室提供。阳性药物为复方胆通片（批号110502），广东省永康药业有限公司生产；曲匹布通片（批号110904），湖南千金湘江药业股份有限公司生产；硫酸阿托品片（批号120104），三九企业集团三九万荣药业有限责任公司生产。盐酸吗啡注射液（批号110401），每支10 mg/mL，购自沈阳第一制药厂。

1.3 仪器 751G-W分光光度计，上海分析仪器厂生产；CO2培养箱，型号MAIK II/IT400/ IT600，日本Yamato科学株式会社生产；倒置显微镜，型号CKX31-A12PHP，日本O1ympus公司生产。

2 方法

2.1 对大鼠、小鼠胆汁流量的影响

2.1.1 大鼠分组给药与胆汁流量测定［1-2］SD系清洁级大鼠60只，雌雄各半，体质量（198.1± 13.3）g，随机分成空白对照组（蒸馏水10 mL/kg），复方胆通片组（0.6 g/kg，为临床等效剂量的2倍），曲匹布通片组（0.02 g/kg，为临床等效剂量的2倍），延芍利胆片低、中、高剂量组（3.0、6.0、12.0 g生药/kg，分别相当于临床等效剂量的1、2、4倍）。每组测10个数据，胆汁引流不出或不顺的动物由下一只作补充。所有动物禁食16 h，戊巴比妥钠40 mL/kg麻醉，大鼠背部固定，打开腹腔，分离胆总管，结扎靠近肠乳头端，向肝脏方向插入充满生理盐水的头皮针，结扎，确定有胆汁流出后，固定导管，收集胆汁。手术稳定30 min后，收集30 min内胆汁流量作为给药前（0 min）胆汁流量；在胃与十二指肠结合处按上述分组注射给予相应药物10 mL/kg，记录给药后30、60、90 min内胆汁流量。

2.1.2 小鼠分组给药与胆汁流量测定［3］另取

ICI系清洁级小鼠60只，雌雄各半，随机分成空白对照组（蒸馏水10 mL/kg），复方胆通片组（1.0 g/kg），曲匹布通片组（0.03 g/kg，为临床等效剂量的2倍），延芍利胆片低、中、高剂量组（4.3、8.6、17.2 g生药/kg，分别相当于临床等效剂量的1、2、4倍）。所有动物禁食16 h，灌胃给予相应药物，1 h后颈动脉放血处死小鼠，分离胆囊与胆总管，结扎肝总管与靠近肠端的胆总管，将胆囊与肝总管、胆总管一起取出，剥离多余组织，称重，剪开胆囊，清洗胆囊内壁，滤纸吸干，再称重，二者之差为小鼠1 h内胆汁流量。

2.1.3 胆总管括约肌阻抗、张力值以及胆汁流量的测定［4-5］取家兔65只，体质量（1.999± 0.212）kg，禁食16 h，3%戊比妥钠麻醉，剖腹，结扎胆总管中部，两根输液管分别向上插入上段胆管记录胆汁流量，向下插入下段胆管至壶腹部并经三通管连接水压计和注射器；取胃壁套管针插入十二指肠，外连导管以给药用。注射器缓慢向下段胆总管注入生理盐水，将水压计预应力升至300 mm H2O（1 mmH2O＝0.01 kPa），然后开放水压计与胆总管通道，测记压力自300 mmH2O降至200 mm H2O所耗时间（反映胆总管和Oddis括约肌的阻抗）；测定通道开放10 min，压力稳定时的最低通过压（反映Oddis括约肌的张力值），同时测定10 min内的胆汁流量。皮下注射盐酸吗啡0.3 mg/kg诱导Oddis括约肌痉挛，15 min后重复上述参数的测定。造模给药25 min后各组分别给予同体积的生理盐水、阿托品（0.02 g/kg）、延芍利胆片（1.6、3.2、6.4 g生药/kg），30、60、90 min重复测定上述参数。

2.2 对小鼠肠推进运动与胃排空的影响

2.2.1 分组 取ICI系小鼠50只，雌雄各半，随机均分成空白对照组（10 mL/kg蒸馏水），复方胆通片组（1.0 g/kg，为临床等效剂量的2倍），延芍利胆片低、中、高剂量组（4.3、8.6、17.2 g生药/kg，分别相当于临床等效剂量的1、2、4倍）。另取ICI系小鼠50只，雌雄各半，按上述方法分组给药。

2.2.2 炭末推进率［6］50只小鼠分组灌胃相应药物6 d，禁食16 h，第2天取药物与5%炭末加10%阿拉伯胶配成悬液，按10 mL/kg剂量灌胃，20 min后处死动物，测定炭末推进率（%）。

2.2.3 甲基橙残留率测定［7］另50只小鼠分组灌胃相应药物6 d后，禁食12 h，第7天皮下注射相应药物（除菌过滤处理）10 mL/kg，40 min后，每只小鼠灌胃0.1%甲基橙0.2 mL，20 min后处死动物，测定胃中甲基橙残留率（%）。

3 结果

3.1 对大鼠、小鼠胆汁流量的影响 大鼠组与空白对照组比较，给药30 min后，曲匹布通片组，延芍利胆片高剂量组胆汁流量明显增加（P＜0.05）；60 min后，曲匹布通组，延芍利胆片中、高剂量组胆汁流量明显增加（P＜0.05）；90 min后，延芍利胆片中剂量组胆汁流量仍有增加。与空白对照组比较，延芍利胆片高剂量组与曲匹布通片组胆汁流量在给药60 min后，分泌增长有明显差异（P＜0.05）。见表1～2。

表1 延芍利胆片对大鼠胆汁流量的影响（±s，n＝10）Tab.1 Effect of Yanshao Lidan Tablets on bile floW in rats（±s，n＝10）

表1 延芍利胆片对大鼠胆汁流量的影响（±s，n＝10）Tab.1 Effect of Yanshao Lidan Tablets on bile floW in rats（±s，n＝10）

注：与空白对照组比较，*P＜0.05

不同时间的胆汁流量/mL 0 min　30 min　60 min　90 min空白对照组　10　　—组别　　动物数/只　　剂量/ （g·kg-1）0.288±0.058　 0.298±0.060　 0.301±0.036　0.295±0.049复方胆通组　10　0.6　0.276±0.069　 0.339±0.073　 0.346±0.065　0.326±0.057曲匹布通组　10　0.02　 0.300±0.054　 0.364±0.064*　0.374±0.084*　0.361±0.097延芍利胆片低剂量组　10　3.0　0.294±0.053　 0.334±0.071　 0.330±0.057　0.311±0.086延芍利胆片中剂量组　10　6.0　0.281±0.049　 0.345±0.063　 0.361±0.055*　0.346±0.059*延芍利胆片高剂量组　10　12.0　0.290±0.038　 0.358±0.056*　0.377±0.095*0.339±0.060

表2 延芍利胆片对小鼠胆汁流量的影响（±s，n＝10）Tab.2 Effect of Yanshao Lidan Tab lets on bile floW in m ice（±s，n＝10）

表2 延芍利胆片对小鼠胆汁流量的影响（±s，n＝10）Tab.2 Effect of Yanshao Lidan Tab lets on bile floW in m ice（±s，n＝10）

注：与空白对照组比较，*P＜0.05

组别　　动物数/只剂量/ （g·kg-1）胆汁流量/ mg空白对照组　10　　—8.91±2.31复方胆通组　10　1.0　10.28±3.31曲匹布通组　10　0.03　11.86±3.74*延芍利胆片低剂量组　10　4.3　10.70±3.98延芍利胆片中剂量组　10　8.6　11.02±3.41延芍利胆片高剂量组　10　17.2　12.14±3.63*

3.2 对家兔胆总管Oddis括约肌阻抗、肌张力以及胆汁流量的影响 与模型组比较，延芍利胆片各组胆总管括约肌阻抗与张力在给药后呈明显或显著性下降（P＜0.05或P＜0.01），与硫酸阿托品作用相当。延芍利胆片中、高剂量组家兔胆汁分泌显著性增加（P＜0.01）。见表3～5。 3.3 对小鼠胃肠动力的影响 与空白组比较，延芍利胆片中、高剂量组炭末推进率均明显降低（P＜0.05），中剂量组最为明显（P＜0.01）；延芍利胆中、高剂量组甲基橙残留率均明显增高（P＜0.05），以高剂量组最为明显（P＜0.01）。见表6。

4 讨论

慢性胆囊炎病位在肝胆，但常肝胆脾胃同时受累。胆为“中清之腑”，胆汁分泌通畅，胆汁中的成分就不会因积滞而凝聚，诱发炎症。“悒郁动肝致病，久则延及脾胃”，肝郁犯胃则胃胀胃痛、呕恶、嘈杂；克脾则腹胀、腹泻、腹痛泻等脾胃虚弱症候。疏肝利胆健脾和胃是慢性胆囊炎的治疗大法。延芍利胆片方以白芍、延胡索养血以柔肝体，理气以利肝用，为君药。当归养血、活血、止痛；茵陈利湿清热；白术健脾燥湿。三药增君药之效，补君药不足，同为臣药。川楝子与延胡索合为金铃子散，疏肝清热，行气止痛；冬葵子性滑利，功擅通利窍道；茯苓、泽泻健脾利湿；栀子清泄肝胆；瓦楞子、鸡内金健胃、制酸。7药共为佐药。甘草调和诸药，并与白芍合为“芍药甘草汤”有缓急止痛之效，为佐使之药。诸药合和，针对慢性胆囊炎之肝郁脾虚、湿热阻滞、肝胆脾胃不和之证，能疏肝利胆、理气健脾、清热除湿。

表3 延芍利胆片对家兔胆总管括约肌阻抗的影响（±s，n＝10）Tab.3 Effect of Yanshao Lidan Tablets on impedance of common bile duct sphincter in rabbits（±s，n＝10）

表3 延芍利胆片对家兔胆总管括约肌阻抗的影响（±s，n＝10）Tab.3 Effect of Yanshao Lidan Tablets on impedance of common bile duct sphincter in rabbits（±s，n＝10）

注：与模型对照组比较，**P＜0.01

30 min 　60 min 　90 min空白对照组　10　　—　40.4±6.7　 41.1±4.9**　38.9±8.4**　40.9±8.5**　39.0±6.3组别　　动物数/只剂量/ （g·kg-1）括约肌阻抗/s实验前　　造模值**模型对照组　10　　—　39.5±6.4　 101.6±16.7　 98.8±16.6　 93.6±18.5　 86.7±17.6阿托品组　10　0.02　38.5±3.3　 101.6±14.2　 50.3±10.1**　50.0±8.9**　52.2±8.9**延芍利胆片低剂量组　10　1.6　39.7±7.6　 96.1±20.2　 67.7±12.2**　59.0±10.5**　62.4±11.2**延芍利胆片中剂量组　10　3.2　37.4±7.7　 95.8±18.8　 61.0±9.6**　48.4±9.3**　50.0±8.5**延芍利胆片高剂量组　10　6.4　36.6±6.2　 93.5±18.5　 52.5±9.0**　42.6±6.5**　44.6±7.2**

表4 延芍利胆片对家兔胆总管括约肌张力的影响（±s，n＝10，1 mm H20＝0.01 kPa）Tab.4 Effect of Yanshao Lidan Tablets on tension of common bile duct sphincter in rabbits（±s，n＝10，1 mmH20＝0.01 kPa）

表4 延芍利胆片对家兔胆总管括约肌张力的影响（±s，n＝10，1 mm H20＝0.01 kPa）Tab.4 Effect of Yanshao Lidan Tablets on tension of common bile duct sphincter in rabbits（±s，n＝10，1 mmH20＝0.01 kPa）

注：与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

30 min　60 min 　90 min空白对照组　10　　—　131.4±3.8　 131.8±4.7**133.4±5.3**133.4±6.8**　129.3±4.0组别　　动物数/只　　剂量/ （g·kg-1）括约肌张力/mmH2O实验前　　造模值**模型对照组　10　　—　131.1±8.4　 158.4±13.6　 156.6±13.6　 153.6±13.1　 151.7±11.8阿托品组　10　0.02　 129.2±4.2　 160.5±6.9　 133.3±6.7**135.1±6.3**　136.3±6.9**延芍利胆片低剂量组　10　3.0　 132.3±6.7　 162.9±8.3　 148.3±10.2　 142.5±10.0*　144.2±11.4延芍利胆片中剂量组　10　6.0　 136.4±6.8　 163.5±11.9　 146.6±8.1　 141.1±8.1*　142.1±7.7*延芍利胆片高剂量组　10　12.0　 133.0±12.2　 158.8±8.8　 139.6±6.2**132.4±3.9**　133.6±4.8**

表5 延芍利胆片对家兔胆汁流量的影响（±s，n＝10）Tab.5 Effect of Yanshao Lidan Tablets on bile floW in rabbits（±s，n＝10）

表5 延芍利胆片对家兔胆汁流量的影响（±s，n＝10）Tab.5 Effect of Yanshao Lidan Tablets on bile floW in rabbits（±s，n＝10）

注：与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与阿托品组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01

30 min 　60 min 　90 min空白对照组　10　　—　1.36±0.17　 1.38±0.15**　1.37±0.18**　1.39±0.19**　1.40±0.18组别　　动物数/只　　剂量/ （g·kg-1）胆汁/［mL·（10 min）-1］实验前　　造模值**模型对照组　10　　—　1.38±0.32　 0.87±0.20　 0.89±0.21　 0.95±0.22　 1.00±0.21阿托品组　10　0.02　 1.30±0.13　 0.80±0.22　 1.20±0.14**　1.14±0.09**　1.14±0.09延芍利胆片低剂量组　10　3.0　1.31±0.12　 0.87±0.22　 1.15±0.13　 1.24±0.12*　1.19±0.15延芍利胆片中剂量组　10　6.0　1.38±0.08　 0.96±0.18　 1.20±0.12**　1.32±0.08**▲▲1.31±0.07**▲▲延芍利胆片高剂量组　10　12.0　 1.44±0.28　 0.96±0.28　 1.32±0.30**　1.44±0.32**▲　1.43±0.32**▲

表6 延芍利胆片对小鼠肠炭末推进率与胃甲基橙残留率的影响（±s，n＝10）Tab.6 Effects of Yanshao Lidan Tablets on alvine charcoal propulsion rate and gastric residual rate of methyl orange in m ice（±s，n＝10）

表6 延芍利胆片对小鼠肠炭末推进率与胃甲基橙残留率的影响（±s，n＝10）Tab.6 Effects of Yanshao Lidan Tablets on alvine charcoal propulsion rate and gastric residual rate of methyl orange in m ice（±s，n＝10）

注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

组别 　　动物数/只　　剂量/（g·kg-1）　　推进率/%　　残留率/%空白对照组　10　　—59.82±8.98　33.38±7.28复方胆通组　10　1.0　51.32±8.90*　40.24±7.20*延芍利胆片低剂量组　10　4.3　53.89±5.97　40.01±8.88延芍利胆片中剂量组　10　8.6　50.13±4.62**　42.68±9.28*延芍利胆片高剂量组　10　17.2　49.70±8.98*　43.02±7.64**

本研究设计了一系列实验证实延芍利胆片利胆解痉和健脾作用。该制剂通利胆汁，促进胆汁分泌排泄，加强胆囊收缩，松弛Oddis胆道括约肌，可有效缓解慢性胆囊炎腹痛腹胀、右肩背疼痛，口苦等症状，具有明显的利胆解痉作用，符合慢性胆囊炎的治疗大法。该方中白术、茯苓、鸡内金、甘草均具有健脾养胃之功效，可改善患者胃痛呕恶嘈杂、腹痛腹泻等症。本研究显示，该制剂抑制小鼠肠推进率与胃排空，中剂量组效果最强。目前大部分文献报道的健脾中药复方对胃肠动力多呈促进作用［8-11］，但也有部分文献报道对肠推进作用的抑制也是中药健脾的可能作用机理之一［12-13］。主要原因是由于脾虚证存在多种情况的胃肠功能异常，不但存在胃肠运动功能的降低，还可能表现出肠运动功能亢进，出现腹泻、肠鸣等表现，且在不同脾虚阶段呈现不同表现。另外，由于中药复方的健脾机理较为复杂，对胃肠动力具有双向调节作用［14］，且与药物剂量、动物模型等多种因素相关。因此，可认为延芍利胆片对小鼠肠推进的抑制作用是其健脾的可能机制之一，但还需进一步实验佐证。

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Effects of Yanshao Lidan Tablets on cholagogic and spasmolytic functions and gastrointestinalmotility

YU Na1， ZHU Ke-jian2*， LIYong-min2

（I.College of Pharmacy，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 4IO2OS，China；2.Hunan Provincial Academy of Chinese Medicine，Changsha 4IOOO6，China）

ABSTRACT：AIM To investigate the effects of Yanshao Lidan Tab1ets（Paeoniae Radiχalba，Corydalis Rhizoma，Angelicae sinensis Radiχ，etc.）on the cho1agogic and spasmo1ytic functions and gastrointestina1moti1ity in rats，mice and rabbits.METH0DS Compared with Fufang Dantong Tab1ets and Trepibutone Tab1ets，the co1-1ected bi1e by bi1e drainage and weighing ga11b1adder as adopted to observe the effects of Yanshao 1idan Tab1ets on the bi1e f1ow in hea1thy rats and mice.Compared with atropine，the rabbitmode1made bymorphine-induced Oddis sphincter spasm was adopted to observe the effects of Yanshao Lidan Tab1ets on the impedance and tension of common bi1e duct sphincter and bi1e f1ow.Compared with Fufang Dantong Tab1ets，this drug was studied，and the a1-vine charcoa1propu1sion rate and gastric residua1 rate ofmethy1orange in mice weremeasured.RESULTS Yanshao Lidan Tab1ets effective1y increased the bi1e f1ow in rats，mice and rabbits，marked1y reduced the impedance and tension of common bi1e duct sphincter in rabbits，1essened the a1vine charcoa1propu1sion rate，and restrained the gastric emptyingmovement in mice.C0 NCLUSI0 N Yanshao Lidan Tab1ets has good cho1agogic and spasmo1ytic effects and certain benefit of invigorating sp1een.

*通信作者：朱克俭（1955—），男，研究员，博士生导师，从事中药新药开发研究。Te1：13974825670，E-mai1：zkjo0731@263.net

作者简介：余 娜（1984—），女，讲师，博士生，从事中药学教学与科研工作。Te1：13755102945，E-mai1：yuna0525@163.com

基金项目：湖南省中医药科研计划资助项目（2008035）

收稿日期：2015-08-18

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.03.005

中图分类号：I285.5

文献标志码：A

文章编号：1001-1528（2016）03-0495-05