郭青,刘欣,王兴兵,丁凯阳,孙自敏,朱薇波,蔡晓燕,韩永胜(安徽医科大学附属省立医院,合肥230001)
IA与DA化疗方案诱导治疗急性髓细胞白血病的疗效及安全性比较
郭青,刘欣,王兴兵,丁凯阳,孙自敏,朱薇波,蔡晓燕,韩永胜
(安徽医科大学附属省立医院,合肥230001)
目的 比较去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷(IA)方案与柔红霉素+阿糖胞苷(DA)方案诱导治疗成人急性髓细胞白血病(AML)的疗效及安全性。方法 收集AML(除外M3型)患者133例,均经MICM分型确诊,按患者意愿分为IA组38例,DA组95例,两组均给予支持治疗:IA组给予去甲氧柔红霉素12 mg/(m2·d)静滴,第1~3天;阿糖胞苷(100~200)mg/(m2·d)静滴,第1~7天。DA组给予柔红霉素(40~45)mg/(m2·d)静滴,第1~3天;阿糖胞苷(100~200)mg/(m2·d)静滴,第1~7天。1个疗程7 d,共2个疗程。比较两组疗效及不良反应发生情况,随访1年,比较两组的1年生存率。结果 IA组1个疗程完全缓解26例(68.4%)、2个疗程完全缓解31例(81.6%);DA组分别为45例(47.4%)、56例(65.4%);两组1个疗程完全缓解率、2个疗程完全缓解率比较差异有统计学意义(P均<0.05)。IA组骨髓抑制发生率为100%、粒细胞缺乏持续中位时间14.6 d、PLT<20×109/L持续中位时间14.6 d,DA组分别为100%、13.5 d、12.8 d,以上指标两组比较差异无统计学意义(P均>0.05)。IA组发生合并感染28例(73.7%),DA组发生59例(62.1%),两组合并感染发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。IA组发生胃肠道反应11例(28.9%),DA组发生29例(30.5%),两组比较差异无统计学意义(P均>0.05)。IA组、DA组1年生存率分别为71.1%、55.8%,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 IA方案诱导治疗急性髓细胞白血病比DA方案疗效更好,且较为安全。
急性髓细胞白血病;去甲氧柔红霉素;柔红霉素;化学疗法
目前,急性髓细胞白血病(AML)的诱导治疗以蒽环类药物联合阿糖胞苷为主,柔红霉素+阿糖胞苷方案(DA方案)已作为标准诱导方案[1],去甲氧柔红霉素是柔红霉素的衍生物,为诱导AML的重要治疗药物。研究[2]认为,去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷方案(IA方案)治疗AML比DA方案更具优势。2015年9月,我们比较了IA方案与DA方案诱导治疗成人AML的疗效及安全性进行观察。
1.1 临床资料 2009年11月~2014年6月于本院就诊的新发成人AML患者133例,其中男73例、女60例,中位年龄43岁。均符合MICM分型诊断标准,MO/M1/M2 71例,M4/M5/M6 62例,排除MICM分型为M3型及后续进行异基因造血干细胞移植或自体造血干细胞移植的患者。按患者意愿分为IA组38例,男24例、女14例,中位年龄43岁;DA组95例,男49例,女46例,中位年龄42岁;WBC计数IA组中位值41.33×109/L,DA组为36.60×109/L,化疗前白细胞水平高于100×109/L 者IA组7例,DA组9例。两组年龄、性别、白血病分型、危险度分层、白细胞计数比较差异无统计学意义。
1.2 化疗方法 两组均给予支持治疗:化疗前白细胞水平高于100×109/L者给予羟基尿降白细胞并水化、碱化处理;化疗过程中予保肝、护胃、止吐等对症处理,并予口腔、肛周护理;血红蛋白(Hb)<60 g/L时予红细胞输注改善贫血,PLT<20×109/L时输注PLT,白细胞过低时予粒细胞集落刺激因子升白细胞治疗,体温>38.5℃行血液、痰液等分泌物培养,胸部X线/CT等检查,并及时予抗生素控制感染。IA组给予去甲氧柔红霉素12 mg/(m2·d)静滴,第1~3天;阿糖胞苷(100~200)mg/(m2· d)静滴,第1~7天。DA组给予柔红霉素(40~45)mg/(m2·d)静滴,第1~3天;阿糖胞苷(100~200)mg/(m2·d)静滴,第1~7天。1个疗程7 d,共2个疗程。AML患者完全缓解后根据细胞遗传学和分子遗传学预后分组分别采用中、大剂量阿糖胞苷单药,中、大剂量阿糖胞苷为基础的联合化疗方案巩固治疗。低危组IA组10例,DA组16例,行多个疗程大剂量(3 g/m2每12 h)阿糖胞苷巩固治疗后行标准剂量[阿糖胞苷(100~200)mg/(m2·d)]巩固化疗,总化疗周期≥6个疗程;中危组IA组27例,DA组72例,行2个疗程大剂量阿糖胞苷为基础的联合化疗方案后行标准剂量化疗,总化疗周期≥6个疗程;高危组IA组1例,DA组7例,行1个疗程大剂量阿糖胞苷巩固治疗后行标准剂量化疗,总化疗周期≥6个疗程。
1.3 化疗疗效及安全性评价 化疗疗程结束后第21天:复查骨髓象;统计两组化疗1、2个疗程完全缓解率。完全缓解标准:白血病的症状和体征消失,外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L,血小板≥100×109/L,白细胞分类中无白血病细胞,骨髓中原始粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原单+幼单或原淋+幼淋)≤5%,无Auer小体,红细胞及巨核细胞系列正常,无髓外白血病。部分缓解标准:骨髓中原始粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原单+幼单或原淋+幼淋)>5%而≤20%;或临床或血象2项中有1项未达完全缓解标准者。未缓解标准:骨髓象、血象及临床3项均未达上述标准者。自化疗第1天开始每天复查血常规,统计患者粒细胞缺乏(ANC<0.5×109/L)持续时间、血小板减低(PLT<20×109/L)持续时间;自化疗第1天开始每天测量体温,体温>38.5℃时予血液、痰液等分泌物培养,胸部X线片、CT等检查统计患者感染发生率,感染的标准:分泌物培养出病原菌或胸部X线片、CT明确诊断为炎症。随访1年,统计患者1年生存率。
1.4 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。缓解率、1年生存率、感染发生率、胃肠道反应发生率以卡方检验进行统计,骨髓抑制期粒缺持续时间、血小板减低持续时间以t检验进行统计。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组化疗效果比较 IA组1个疗程完全缓解26例(68.4%)、2个疗程完全缓解31例(81.6%);DA组分别为45例(47.4%)、56例(65.4%);两组1个疗程完全缓解率、2个疗程完全缓解率比较差异有统计学意义(P均<0.05)。
2.2 两组不良反应比较 IA组骨髓抑制发生率为100%、粒细胞缺乏持续中位时间14.6 d、PLT<20 ×109/L持续中位时间14.6 d,DA组分别为100%、13.5 d、12.8 d,以上指标两组比较差异无统计学意义(P均>0.05)。IA组发生合并感染28例(73.7%),主要位于肺部、口腔、肛周等,其中肺部感染17例、口腔感染7例,肛周感染4例,DA组发生59例(62.1%),主要位于肺部、口腔、肛周、血液等,分别为39例、9例、9例和2例,两组合并感染发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。IA组发生胃肠道反应11例(28.9%),DA组发生29例(30.5%),两组比较差异无统计学意义(P均>0.05)。
2.3 两组预后比较 随访1年,IA组存活27例,1年生存率71.1%;DA组存活53例,1年生存率55.8%;两组1年生存率比较差异无统计学意义(P >0.05)。
诱导化疗是治疗新诊断白血病及延长其生存期的关键。蒽环类药物联合阿糖胞苷的诱导方案可使成人患者完全缓解率达到60%~80%[3]。柔红霉素+阿糖胞苷方案一直广泛用于临床,但去甲氧柔红霉素由于其理论上有更好的疗效及更少的不良反应,已有逐渐取代柔红霉素的趋势。去甲氧柔红霉素作为柔红霉素C4位置上甲氧基被取代形成的衍生物,亲脂性更好,细胞摄取率更高,抗肿瘤作用更强[4],于1990年被FDA批准用于AML的治疗。其为周期非特异性抗肿瘤药物,且不诱导p糖蛋白表达,因此与柔红霉素无交叉耐药性。
国外的研究指出DA方案可使新发AML患者的CR率达到60%~80%,5年总生存期可达30% ~40%,IA方案诱导初治AML患者的CR率可达70%~85%,5年OS为40%~50%[5,6]。Sekine等[7]研究表明,在诱导治疗AML中,IA方案与DA方案相比可明显提高患者CR率且不增加不良反应发生率。本研究结果显示,2个疗程后IA组CR率为81.6%,DA组CR率65.4%,表明IA组诱导治疗的疗效确实优于DA组。
白血病化疗后的主要不良反应是骨髓抑制。国外学者Kim等[8]研究发现,IA方案化疗后患者粒细胞缺乏持续时间、血小板减低持续时间、感染发生率均较DA方案高,去甲氧柔红霉素会加重骨髓抑制。但本研究结果与我国田冬华等[9]研究一致,即IA组和DA组化疗后粒细胞缺乏持续时间、PLT<20× 109/L持续时间、感染发生率等两组差异并无统计学意义,说明去甲氧柔红霉素并不会加重骨髓抑制。可见对于去甲氧柔红霉素是否加重骨髓抑制仍有争议。骨髓抑制期及时应用强有力的抗生素控制感染,及时输注血小板、红细胞预防出血、贫血对提高患者生存率至关重要。心脏毒性是蒽环类药物的主要不良反应,DA组治疗中出现1例心功能不全患者,1例因伴心律失常基础疾病选择IA方案治疗,化疗后因疾病未缓解且合并严重肺部感染死亡,由于病例过少,未进行统计分析。
国外一项长达7年的随访实验表明IA组虽较DA组有较低的复发率、较长的无病生存期和总生存期(OS),但两组差异并无统计学意义[10]。部分研究表明IA方案可延长患者OS和无复发生存期(RFS),提高患者远期疗效[11,12]。此次研究就1年生存率进行比较,IA组虽略高,但差异并无统计学意义,说明IA方案并不比DA方案更能提高患者1年生存率。但本研究随访时间短,无法统计统计患者OS和RFS,可增加研究病例数,延长随访时间,进一步作回顾性对照研究。
综上所述,IA方案可提高初治AML的完全缓解率,不良反应无明显增加,可作为诱导治疗AML的首选方案。
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10.3969/j.issn.1002-266X.2016.25.035
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1002-266X(2016)25-0097-03
刘欣(E-mail:lxinahf@sina.com)
2015-11-07)