口服靶向定位给药制剂的研究概况

张囡（天津市儿童医院，天津300074）

口服靶向定位给药制剂的研究概况

张囡
（天津市儿童医院，天津300074）

口服靶向定位给药制剂目前已受到国内外药学界的广泛关注。随着药物制剂向高效、长效、低毒方向发展，靶向或定位释放技术已经成为主要手段之一。通过分析有关文献资料，归纳总结了口服靶向定位给药制剂的原理和常用材料，并介绍近年来口服靶向定位给、释药方法研究的最新动态及药剂学的一些最新方法。口服靶向定位给药制剂作为现代药剂学的高新技术之一，有着重要的科研价值和经济价值。

口服靶向定位给药；结肠定位释药；胃内滞留给药

口服靶向定位给药制剂是指在口服之后依靠胃肠道的环境或者剂型自身的特性，能滞留在胃肠道某个特定的部位的药物新剂型。由于这类制剂可以将药物定向传输至靶向器官，因此具有普通剂型所没有的优势。

口服靶向定位给药制剂的优点有：①药物在靶器官部位的吸收增多，生物利用度可以得到提高。②靶位药物浓度高，疗效提高，同时避免药物对非病变部位的毒副作用。③降低个体差异造成的药物被动吸收。

目前按照药物释放部位可以将口服靶向定位制剂分为结肠靶向定位制剂和胃内滞留制剂。前者通过制剂技术保护其中的药物避免在消化道上段释放，而到达结肠部位以后，通过物理、化学以及生物等作用方式，通过包衣膜的破裂或载体材料的迅速崩解使结肠定位制剂中的药物突然释放，并在结肠局部发挥治疗作用，或经过结肠部位吸收后通过血液输送至作用部位。后者则通过特定的制剂技术将药物滞留在胃内，所释放的药物在胃内局部发挥作用，也可以通过吸收并输送到特定的部位来发挥作用［1］。

1　口服结肠定位制剂（oral colon specific drug delivery system，OCDDS）

结肠从生理学角度看可分为升结肠、降结肠、横结肠和乙状结肠4部分，其中乙状结肠是多种疾病的易发区，因此也是口服结肠定位给药制剂的靶部位。口服结肠定位给药系统，指通过药物传递技术，避免药物的胃肠道释放，将其直接运送到结肠部位释放，发挥局部或全身治疗作用的一种新型给药系统。这种制剂的优势在于结肠运转时间较长，酶的活性比较低，结肠定位释药可延缓药物的吸收时间，结肠给药可以避免首过效应，蛋白、多肽类药物在结肠吸收较好［2］。

1.1时控型结肠定位释药系统

药物到达结肠通常需要约6h，采用一定的制剂手段进行控制，使药物到达结肠后开始释药，从而达到结肠定位给药的目的。目前有脉冲塞囊、薄膜包衣片、半包衣双层包衣片、脉冲渗透泵片等剂型解决时控释药系统。首例获美国FDA批准的此类制剂是Searle公司的维拉帕米渗透泵片，该药为3层渗透泵，含聚氧乙烯、PVAK29-32等促渗剂，以氯化钠、羟丙甲基纤维素为渗透物，使用羟丙基纤维素和醋酸纤维素包衣，片芯采用渗透泵技术，用激光在醋酸纤维素膜上开孔，利用渗透压控制释药速度［3］。

1.2pH依赖型结肠定位释药系统

结肠的pH值（6.5～7.5）通常高于胃pH（0.9 ～1.5）和小肠pH（6.0～6.8），因此使用pH依赖性高分子聚合物，如聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯等，可使药物在结肠部位释放发挥疗效。选择适合的、pH敏感的、在结肠可溶解的包衣材料是该系统的关键所在［4］。Deore K L等［5］制备的具有pH依赖性的甲硝咪唑微球，在结肠的pH环境中释放更迅速，属于潜在的结肠靶向制剂。但是单纯使用此系统也存在一定的弊端，原因在于人体摄入食物的种类以及体内pH的变化会影响包衣材料的溶解度。通常研究者会将此类系统和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的效果。

1.3有机酸诱导型结肠释药系统

该系统的基本结构包括含有机酸的片芯、时滞层薄膜衣材料（如渗透性包衣材料Eudragit-RS）。作用机制是水通过包衣膜，溶解药物和有机酸，使被溶解的有机酸与包衣膜接触，从而改变了包衣膜的通透性和渗透压，促使药物迅速从系统中释放。孙小彤等［6］研制的酒石酸美托洛尔，在片芯中加入有机酸，片芯外依次包裹Opadry II隔离层和Eudragit RS30D时滞层薄膜衣，通过有机酸与Eudragit RS30D发生离子交换，增大膜的通透性控制药物的释放，随着有机酸种类及含量组成的不同，延迟释药的效果也有所不同。

1.4压力控制型结肠释药系统

压力控制型胶囊（pressure-controlled colon delivery cap-sule，PCDC）［7］是指在胶囊的内表面涂上乙基纤维素（EC）层，将药物用聚乙二醇（PEG）溶解后注入胶囊。口服后胶囊层立即溶解，由于EC层不溶于水，给药系统形成EC气球状结构，EC球内所含的药物，在体温下融化。由于结肠内壁对内容物收缩压大于消化道其他部位，EC球由于不能耐受这个压力而崩解。随着崩解，药物在结肠释放。有研究者采用半合成脂肪酸酯代替PEG，并使用肠溶性水分散体Eugradit 30D-55作为保护层，通过高效包衣机制备了PCDC。体外稳定性实验显示，本品能够明显提高不同温度条件下制剂的稳定性。

1.5生物黏附系统（bioadhesive system）

控制释药时间使系统到达人体回盲部后开始崩解或释放，再发挥高分子材料的黏附作用与生物黏膜产生持久黏附力，从而最大限度地避免药物与消化液的接触，这就是生物黏附型系统的设计原理［8］。目前研究较多的是人工合成材料-偶氮聚合物体系，如Lamprecht A等［9］在聚甲基丙烯酸羟乙基与苯乙烯中加入交联剂4，4′-二乙烯基偶氮苯，得到一聚合物，将此聚合物包裹胰岛素与加压素，给大鼠灌胃，出现低血糖与抗利尿现象，这段时间正好与药物从胃至结肠的转运时间一致。宋益民等［10］使用了正交设计的方法优选了重组鲑鱼降钙素结肠黏附缓释微球制备工艺，所得到的缓释微球能达到释放12h的设计要求。

1.6可被结肠酶或细菌降解的结肠释药系统

该系统是利用结肠中特有的微生物能够降解或还原包衣材料这一特点制成的。有研究报道，使用果胶壳聚糖聚电解质复合物（PEC）-尤特奇作为包衣材料，制备了5-氨基水杨酸（5-ASA）结肠定位双层包衣微丸，体外释药实验显示PEC-尤特奇双层包衣微丸可有效地阻滞药物在小肠中释放，在结肠中释药较快，具备双模式的释药特征。Nath B等［11］以可生物降解的多糖和刺梧桐树胶复合物为片芯设计了一个微生物群落触发的结肠靶向给药系统，涂布不同厚度的Eugradit RLPO和壳聚糖，以提供酸性和肠道阻力，在模拟结肠液中，刺梧桐树胶发生膨胀，驱动药物释放。

1.7前体药物结肠靶向给药系统

前体药物主要分为偶氮前体药物、苷的前体药物和偶氮双键靶向黏附前体药物等。其中偶氮前体药物分为两类：一类是药物或释药系统本身含有偶氮键，口服后与结肠内的偶氮还原酶进行反应使偶氮键断裂，释放出活性成分；另一类是包衣材料含偶氮键，如二乙烯偶氮苯聚合物［12-13］。目前应用最为广泛的是糖皮质激素前体药物和通过偶氮键结合的5-ASA。有研究者制备了泼尼松龙葡聚糖前体药物，利用结肠内的葡聚糖酶及大肠杆菌的发酵作用，使前体药物在结肠定位释放，提高了药物疗效，降低了激素使用量。

1.8时控、pH依赖及酶降解联合应用结肠定位给药系统

在实际的应用中，单一系统通常受胃排空、pH等生理因素及个体差异的影响，出现提前或延迟释放的情况，因此通常将时控、pH依赖或结肠酶、细菌等释药机制联合起来制备结肠定位给药系统，以保证药物在结肠的准确释放。

张勇钢等［14］制备了苦参碱双敏感结肠定位小丸，利用羧甲基魔芋胶可被结肠内微生物酶降解的特性，并使用pH敏感型丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ进行包衣，制成pH、酶双敏感型结肠定位小丸，在研究过程中发现，单一的酶敏感苦参碱小丸在胃肠道上端还是有30%左右的药物释放。为了实现更好的结肠定位效果，在酶敏感的基础上进行了pH敏感材料的包衣，达到了更为理想的体外结肠定位效果。

2　胃内滞留给药制剂

胃在正常生理状态下按照生理节律进行周期性运动，包括紧张性收缩和蠕动。健康人在生理状态下，胃大约120min完成一个周期性运动，因此食物，包括普通药物在胃内的滞留时间一般不会超过2h。病理状态下，如糖尿病或克罗恩病患者，胃排空速率低于正常人。就物理状态而言，固体物胃排出的速率远远慢于液体物，胃排空也和人体所处的姿势、性别、年龄、精神紧张程度有关系。

胃内滞留给药制剂（gastric retention dosage forms），是指可以延长胃内停留时间的药物制剂，依据在胃内滞留的原理，一般将其分为胃内漂浮滞留制剂、高密度型胃滞留制剂、胃内膨胀型滞留制剂、胃内黏附滞留制剂、磁定位胃内滞留制剂等［15］。

2.1胃内漂浮型滞留制剂

胃内漂浮滞留制剂，是药物与亲水凝胶辅料和助漂剂或发泡剂结合使用，口服之后接触胃液，亲水胶体发生水化作用，膨胀使其漂浮于胃液上，同时制剂表面形成一层水不透性胶体屏障膜，控制了药物的扩散速率，从而达到药物在胃内滞留的目的［16］。

物体在介质中的浮力是物体和介质的相对密度决定的，只有物体密度低于介质密度时，物体才能在介质中漂浮。设计胃内漂浮滞留制剂可以加入轻体材料，包括单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十六醇、十八醇、蜂蜡以及矿物油等；采用膨胀材料，这些材料遇水后迅速膨胀，可以使制剂密度大大降低，经常使用的这类亲水性的高分子材料有HPMC K100 MCR。还可以加入可以和胃酸反应生成气体的发泡剂，如NaHCO3、MgCO3等。这类方法可以迅速地降低制剂密度，但设计此工艺的漂浮制剂的关键是需要将产生的气体束缚在漂浮制剂的内部，有效防止内含气体逃逸来维持漂浮、持续缓慢释药的作用［17-18］。

此类制剂适用于药物效能高，含量为片重5% ～50%的药物；适用于在肠道环境中吸收很差的药物，可以延长胃滞留时间，增加其在胃部吸收，如沙丁胺醇、呋喃苯胺酸；适用于抑制胃黏膜幽门螺杆菌或某些通过胃壁受体结合而抑制胃酸分泌有关的药物，如呋喃唑酮、呋喃硝铵、奥美拉唑等；适用于在胃或小肠上部有特定吸收窗的药物，如核黄素，多巴胺等；临床上特定要求的药物，如裹有无水枸橼酸和碳酸氢钠泡腾剂的胃内漂浮片，用于胃酸分泌少的患者［19］。

施之琪等［20］采用干粉直接压片方法制备了积雪草苷胃漂浮片，并优化确定了处方参数，其体外起漂时间和持漂时间均符合零级动力模型，增加了该制剂在胃内的滞留时间，提高了其对胃溃疡的治疗效果。方瑜等［21］利用厄贝沙坦在偏酸性环境中具有一定的溶解性这一特点，开发研制了厄贝沙坦胃滞留夹芯渗透泵片，整个释药周期均可滞留于胃液中，崩解后能够完全溶解吸收，释药过程符合零级方程，具有明显的控释特征。

2.2胃内膨胀型滞留制剂

胃内膨胀型滞留制剂中一般均含有树脂或水凝胶材料，通过在胃液内吸水膨胀至原体积的几倍或几十倍，或者使之卷曲的性状重新伸展变大，当制剂的体积大于幽门时，无法通过幽门而在胃内滞留很长时间［22］。但需要注意的是，这类制剂必须在胃内很快发生膨胀，且需要具备一定的强度来抵抗胃强有力的蠕动。

目前，胃内膨胀型滞留制剂技术还不是特别成熟，在实际应用中多与胃漂浮型滞留制剂相结合。国内相关研究很少，报道多见于国外文献。Arza R A等［23］采用交联聚维酮、羟甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠作为膨胀剂，以NaHCO3作为泡腾剂，制备了盐酸环丙沙星膨胀型胃漂浮缓释片，并考察制剂的膨胀率、体外释放度、起漂时间、漂浮时滞，该制剂体外释药符合零级动力学方程，满足缓释制剂的要求；体内试验结果显示，缓释片平均滞留时间为（320±48.99）min，具有良好的膨胀性能及漂浮性能。

2.3胃内黏附滞留制剂

胃内黏附型滞留释药系统是通过在制剂中加入某些高分子材料，利用它与胃黏膜上皮细胞表皮之间产生特殊的黏合力，从而延长药物在胃内滞留时间的给药系统［24］。研究者用羟丙基甲基纤维素及褐藻酸钠盐作为控释和黏附材料，用碳酸氢钠产气，制成环丙沙星控释制剂，将胃漂浮与生物黏附相结合；用健康受试者X射线显像法考察效果，该制剂在胃内可滞留5.5h［8］。金小平［25］以乙基纤维素和司盘80作为黏附材料制备双嘧达莫生物黏附微球，并考察了体外生物释放度，结果表明该制剂体外释药行为符合Higuchi释药动力学过程，具有一定的缓释特性。

3　小结与展望

口服靶向定位给药制剂是药物释放系统的一种，具有定位准确、作用时间长等优势，该制剂的开发对于很多类疾病的治疗意义重大，有着广阔的前景。虽然近年来取得了很大进展，但是仍然存在一定的局限性，如多肽类药物生物利用度低、药物辅料筛选困难、体外评价方法难度系数高，这些都需要制剂工作不断努力。由于口服靶向定位给药具有诱人的市场和深远的临床意义，已经引起人们的广泛注意与研究，相信将来会有更多产品陆续上市。

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（编辑：翟春涛）

Research progress on oral targeted drug

R54

A

1671-0258（2016）03-0067-04

天津市卫生局科技基金（2013KZ041）

张囡，主管药师，硕士，E-mail：lvd1314@126.com