MicroRNA与胰岛β细胞的再生与分化及中药的靶向治疗＊

李欣颖，关海东，王 巍

（1.中国医科大学临床二系 沈阳 110001；2.第三军医大学学员旅十二营 重庆 400038；3.中国医科大学基础医学院 沈阳 110001）

MicroRNA与胰岛β细胞的再生与分化及中药的靶向治疗＊

李欣颖1，关海东2，王 巍3＊＊

（1.中国医科大学临床二系 沈阳 110001；2.第三军医大学学员旅十二营 重庆 400038；3.中国医科大学基础医学院 沈阳 110001）

microRNA（miRNA）是一类长度约为18-25个核苷酸的非编码RNA，参与基因的转录后调控过程。近年研究发现，miRNA在胰腺发育、胰岛素基因的表达、胰岛素的合成和分泌过程中发挥着重要调节作用。胰岛内一些miRNA可影响胰岛β细胞的增殖和分化。miRNA具有组织特异性，其表达改变与某些疾病的发生密切相关；而与中医证候本质的相关联研究可为糖尿病的中医药治疗提供新的思路。

microRNA 胰岛β细胞 再生 分化 中医药治疗

胰岛素是人体内由胰岛β细胞分泌的唯一降低血糖的激素，其合成与分泌不足及功能缺陷会引发多种代谢性疾病，例如：糖尿病。近年来，糖尿病的患病率正逐步增加[1]。miRNA是一种可对基因表达进行微调的分子，在真核细胞中广泛存在，日益受到人们的重视而成为生命科学研究热点之一。其转录后的调控作用可参与胰岛细胞的增殖和分化，影响胰岛素的分泌及其生理作用，与糖尿病的发生密切相关。本文针对近年来发现的与胰岛β细胞再生和分化相关的miRNA及其主要作用进行归纳，并探讨其作用机理；对miRNA参与中药有效成分改善糖尿病的机理作总结和展望，试图为糖尿病的中医药治疗提供新的思路。

1 miRNA概述

miRNA是长度约为18-25个核苷酸的内源性非编码小RNA分子，广泛存在于真核生物中，首次由美国著名遗传学家Lee等[1]于1993年发现（线虫C.elegans体内的lin-4和let-7基因）。miRNA具有组织特异性和时序性，决定组织和细胞的功能特异性。研究表明，miRNA并不是由其相应基因直接编码形成的，而是由细胞核内编码miRNA的基因经聚合酶Ⅱ（少数由聚合酶Ⅲ）转录得到pri-microRNA（大约300-l 000 bp），然后再经剪切加工成成熟的miRNA[2]。它们通过与靶基因转录后的信使RNA（mRNA）3’UTR序列互补结合进而调节靶基因的表达[3]。

人类约有三分之一的基因表达受miRNA的调节。成熟的miRNA在生物体内主要通过两种机制对靶基因的表达进行调控，即靶mRNA切割降解和翻译抑制。前者miRNA的结合位点通常在靶mRNA的编码区域或开放阅读框中；后者则因miRNA与靶mRNA不能够完全互补配对。因此，miRNA通常作用于在蛋白质翻译水平，抑制靶mRNA的翻译表达即起到抑制靶基因的作用。后者miRNA的结合位点通常在靶mRNA的3’UTR区，大多数miRNA通过这种方式发挥作用[4,5]。至今，还有很多miRNA的作用机理并不清楚，其中存在多种作用途径有待深入研究。

2 参与胰岛β细胞群动态平衡的miRNA

成人体内的胰岛β细胞团数量总是维持动态平衡。在生理和病理条件下，细胞水平的再生可增加胰岛分泌细胞的数量；对糖尿病患者而言，可以满足其自身胰岛素需求，对血糖的控制起到重要的代偿作用。体内β细胞群动态平衡的维持主要通过以下5种方式。

2.1 残留胰岛β细胞的自我增殖

胰岛β细胞的自我增殖是其再生的重要方式之一。胰腺部分切除术后残留胰岛β细胞的自我增殖主要与神经元素3（Neurogenin 3，Ngn3）、表皮生长因子（Epidermal Growth Factor，EGF）、胆囊收缩素（Cholecystokinin，CCK）和胃泌素等蛋白因子的刺激作用相关[6]。CCK能够激活神经钙蛋白调节的活化T细胞核因子（Nuclear factor of activated T-cells，NFAT）信号通路，从而引起胰腺腺泡细胞生长。胰岛前体细胞内有Ngn3基因的表达，Ngn3能够促进胰岛细胞分化为5种内分泌细胞，即β细胞、α细胞、δ细胞、ε细胞和PP细胞[7]。Ngn3基因通过启动相关转录因子的表达，来刺激胰岛β细胞的增殖，促进导管来源的β前体细胞的增殖和定向分化，这在胰腺发育过程中必不可少[8]。5’-一磷酸腺苷（Adenosine 5’-monophosphate，AMP）依赖的腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的3’UTR区有miR-29a的结合位点，乏氧条件下可上调miR-29a使胰岛中AMPK α2表达增加，从而抑制胰岛β细胞增殖、促进其凋亡和自噬[9]。其中可能的机制是miR-29a激活了AMPK级联反应，导致胰岛内线粒体解耦联蛋白（Uncouplingprotein2，UCP2）表达的增加，继而产生了线粒体活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）从而调节细胞自噬。UCP2控制线粒体ROS的产生是治疗糖尿病等疾病的潜在靶点[10]。

2.2 α细胞转分化为β细胞

小鼠胰腺内的胰岛α细胞可以在不经任何人工干扰的情况下，向胰岛β细胞转分化[11]。配对盒基因4（Paired Homeobox Gene 4，Pax4）、NK同源异型域因子6.1（NK-homeo Domain 6.1，Nkx6.1）、胰腺十二指肠同源异型框基因1（Pancreatic Duodenal Homeobox Gene-1，Pdx-1）都是这一过程不可或缺的转录因子/蛋白因子。当Pax4出现恰当的异位表达时，可以诱导α细胞转分化为β细胞。Nkx 6.1在成熟β细胞中存在特异表达，可能对胰高血糖素基因的抑制和β细胞专一基因的激活有促进作用[12]。

2.3 胰腺导管细胞转分化为β细胞

胰腺导管上皮细胞具有干细胞特性。Notch信号依赖的分子网络能启动胰腺内分泌细胞和导管上皮细胞向胰岛β细胞的转分化[12]。Notch基因的高表达可阻断胰腺的内分泌分化进程，并能诱导Ngn3阻遏蛋白Hes1基因的表达。此外，Notch能激活Sox9基因的表达，Sox9基因高表达会使胰岛细胞数量增加[12]。胰腺术后大部分新生β细胞来源于胰腺导管上皮细胞的分化，肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor，HGF）这类调节因子促成这一过程。HGF是一种肝细胞有丝分裂原，它与特异性膜受体c-met结合发挥多样作用。HGF能促进β细胞的增殖和胰腺导管细胞向β细胞的转分化，在联合β细胞因子刺激转分化的效率明显提高[13]。miR-503、miR-375及miR-541在胚胎胰腺组织导管上皮中表达丰富，对β细胞再生和分化的促进作用可能与上述机制密切相关[14]。

2.4 胰腺前体细胞和腺泡细胞分化为β细胞

Pdx1、Ngn3和肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系物A（MafA）等因子参与这一过程。

miR-15a、miR-16、miR-106b、miR-195和miR-15b在转录后水平调节修饰Ngn3的表达，可影响内分泌前体细胞的形成。miR-17-92家族聚集簇（包括miR-19b）同NeuroD1的3’-UTR序列结合而抑制其表达。NeuroD1基因是决定胰腺内分泌细胞命运和胰岛素基因表达的一个重要调节因子。在胰腺内分泌细胞中存在过表达的NeuroD1同其下游的Islet-1因子的表达可促使胰腺祖细胞向内分泌细胞进行分化[12]。miR-145、miR-495和miR-18a可能影响胰腺前体细胞的分化，这一过程是通过抑制Ptf1a（即靶p48基因）的表达而实现[15]。在神经元的发育中miR-23b能够调控Hes1基因的表达，对胰腺内分泌细胞的分化有侧向抑制作用[16]。

2.5 干细胞分化为β细胞

干细胞是指具有分化潜能的细胞，根据其来源可分为胚胎干细胞（Embryonic Stem Cells，ESCs）、成体干细胞（Adult Stem Cells，AS）和诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells，iPSCs）。向ESCs中转入胰岛发育相关的关键转录因子（如：Pax4、Pdx1等）、iPSCs经细胞因子ECG的诱导，就可以诱发其向胰岛细胞的定向分化[17]。多潜能性基因Oct4、Sox2和Nanog可调控miR-302和miR-290-295在小鼠的胚胎干细胞中的富集表达，其中Sox2也可能作为这两种miRNA的靶基因[18]。miR-145、miR-21对干细胞转录因子Oct4、Sox2及Klf4的表达有负性调控作用，可影响人类ESCs的自我更新和分化状态[19]。

3 重要的miRNA对胰岛β细胞再生分化的调节作用

Poy等[20]从小鼠β细胞系MIN6和α细胞系TC1中检测出67余种miRNA。胰岛素主要由胰腺β细胞分泌，若其数量不足或功能缺失，个体分泌胰岛素的能力会下降，高糖环境的反馈调节亦会加剧β细胞的功能失调，最终导致糖尿病、心脏病、肾病等的周身重要脏器的损害。β细胞的基因表达及miRNA的表达水平都受到机体血糖水平实时调控，失调的miRNA会对β细胞的发育和功能产生影响，详见表1。

3.1 miR-375参与胰岛细胞增殖、分化、转分化

miR-375是首个发现与糖代谢有关的miRNA，在胰岛中高度表达。Poy等[17]研究发现抑制内源性miR-375的功能不仅减少胰岛素的分泌且会影响胰岛β细胞的增殖。缺乏miR-375的小鼠（mi-375敲除）全胰岛α细胞的数量增加而胰岛β细胞团数量下降，导致血糖水平升高[19]。Ouaamari等[19]发现miR-375的作用与PI3-K通路关系密切，3’磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（3-Phosphoinositide-Dependent Protein Kinase-1，PDX1）是miR-375已证实的靶基因之一，miR-375的过表达可下调PI3-K通路中的靶PDK1使胰岛素基因表达减少，胰岛β细胞增殖受抑。miR-375对胰岛β细胞的分化亦有调节作用，在没有任何外源性辅助因子的作用下，高表达的miR-375能诱导hESCs分化为类β细胞样胰岛素生成iPSCs，且诱导生成的iPSCs完全具备成熟β细胞的特征：即在葡萄糖的刺激作用下会分泌胰岛素，且在iPSCs中并没有观察到胰高血糖素或生长抑素与胰岛素的共表达。分析hESCs向iPSCs分化过程中miRNA表达谱的动态变化，发现miR-375在iPSCs分化早期表达增加，随后下降，miR-375对胰岛胚胎发育中特异靶基因HNFflβ和Sox9有负调控作用，它们的表达均呈现先下降后增加的变化，表明miR-375以时空特异性的方式，促进胰岛β细胞的分化和成熟，但其具体机制仍不清楚[20]。可能由于hESCs细胞系以及诱导方式不同，分化而成的iPSCs并不一定具有成熟β细胞特征。

3.2 miR-124a/let-7b参与胰岛β细胞的分化

Krek等[21]研究发现miR-124a在MIN6中高度表达，与miR-375有协同作用，表现在可以共同抑制靶基因肌侵蛋白（Myotrophin）的表达。miR-124a可以通过调控FoxA2的表达而发挥作用，FoxA2是一种已经明确的miR-124a靶基因，它对胰岛β细胞分化、胰腺生长、葡萄糖代谢和胰岛素分泌均具有重要调节作用。Baroukh等[22]发现miR-124a编码FoxA2 mRNA的3′UTR区，即可以直接调控FoxA2的蛋白表达水平。随着FoxA2基因表达水平的下降，其下游的靶基因包括Pdx1、Kir6.2和磺脲类受体1（Sulfonylurea Receptor 1，SUR1）的表达随之下调，胰腺发育及胰岛素的降糖功能受抑制。在已分化的胰岛β细胞中，miR-124a对FoxA2的调控对于胰岛素的分泌和血糖的代谢有很大影响，即在基础条件下miRNA-124a可促进胰岛素的分泌，在高糖条件下会对胰岛素的分泌起到抑制作用。此外，Chen等[23]揭示miR-124a可促进细胞发生间质上皮转化，这一过程的发生可能是由于细胞内转化生长因子（Transforming Growth Factor-β，TGFβ）的表达受抑制，TGF-β / TGF-β-R信号转导受阻，miR-124a可能抑制骨形态发生蛋白受体（Bone Morphogenetic Protein Receptor 1β，BMPR 1β）的表达进而阻碍胎盘间充质干细胞向成骨方向分化，从而诱导胰腺祖细胞分化的方向继而增加β细胞的数量和效用。

3.3 miR-7参与胰岛β细胞的增殖和分化

miR-7是一种在人和大鼠的胰岛中表达最为丰富的miRNA，在14-18周胎龄的人胎儿胰岛里表达较多，与此同时胰岛内分泌激素的分泌量呈指数倍增加。与miR-375类似，miR-7在人类胰岛的发育及分化过程中表达上调[24]。Nieto等[25]通过建立一个在胚胎E10.5期敲除miR-7的小鼠模型，观测到胚胎内小鼠胰岛素的合成减少、胰岛β细胞数量减少且有出生后的糖耐量减低现象。进一步实验于离体胰芽的培养中抑制miR-7的表达，发现胰岛β细胞发生凋亡。上述诸研究都表明miR-7对于出生后β细胞团的形成，即miR-7对胰岛β细胞增生和内分泌细胞的分化上的重要意义。miR-7是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白结节性硬化复合体-核糖体蛋白S6激酶1（mTORC1-S6K1）信号通路的重要组成部分[26]，抑制miR-7a可激活mTOR信号从而促进成年小鼠原代胰岛β细胞的复制，即miR-7可作为成人β细胞增殖的开关。

3.4 miR-106b参与胰岛内分泌前体细胞的形成、胰岛β细胞分化

Ngn3基因是胰腺内分泌细胞发育的重要标志之一，它可以调控胰岛干细胞、前体细胞的正常发育和定向分化，进而促进胰岛β细胞的再生。研究中应用活化素A和B细胞素诱导小鼠骨髓间充质干细胞（Bone Marrow Stromal Cells，bMSCs）分化成iPSCs，对miR-106b和Ngn3基因的靶向匹配关系进行预测和鉴定显示两者靶向匹配关系良好，且miR-106b可直接调控Ngn3基因的表达。miR-106b能够靶向作用于Ngn3的3′UTR区，进而抑制Ngn3的表达。此外，miR-106b的表达量随着诱导时间的延长而逐渐降低，与Ngn3基因的表达量呈负性相关，这提示miR-106b参与了胰岛素分泌细胞即胰岛β细胞的诱导分化过程，这与其他几种重要转录因子的相关性和具体的调节机制仍有待进一步的研究[27,28]。

3.5 miR-19b参与胰腺前体细胞向内分泌前体细胞的分化

miR-19是miR-17-92基因簇内的一个重要成员，在胰腺前体细胞中高度富集，而在胰腺内分泌前体细胞中表达呈现急剧下降趋势，在分化细胞中则无表达，这提示在胰腺前体细胞向内分泌前体细胞的分化过程中有miR-19b的参与。进一步研究显示，NeuroD是miR-19b作用的靶基因，miR-19b可同NeuroD的3’-UTR序列结合并抑制其表达，进而下调胰岛素基因的表达过程[29]。

3.6 miR-9和其他相关miRNA的调节作用

除上述miRNA外，miR-9也可以调节β细胞的功能。在分泌胰岛素的细胞系INS-1E中，高表达的miR-9对葡萄糖诱导的胰岛素分泌的减弱过程是通过作用于胰岛素调节因子Onecut2来实现的；miR-9还可以调节Sirtl基因的表达来调控胰岛素的分泌[30-32]。

此外，炎症因子诱导的miRNA亦会介导胰岛β细胞的死亡，导致胰岛素分泌的缺陷。例如：慢性炎症中的炎症因子TNFα和IL-1可以上调miR-21、miR-34a和miR-146的表达，这些miRNA进而调控胰岛β细胞的分化和胰岛素的分泌。另有其他研究提示miR-9、miR-133a、miR-29a和miR-96的高表达均可抑制胰岛素的分泌；此外，miR-30d、miR-15a、miR-24、miR-148a和miR-182也参与并调控胰岛素基因的表达[33]。

4 miRNA参与中药有效成分改善糖尿病的机理

与西医的治疗糖尿病效果相比较，中医的治疗特点在于取材便利，疗效持久，不良反应少，并可以有效地预防和缓解并发症[34]。临床上黄芪、人参、地黄、知母、黄连、大黄、马齿觅、荔枝核等较常用，现有100余种中药对糖尿病有抵抗作用。生物碱、多糖、黄酮、萜类、皂苷近年来研究较频繁，它们作为中药单体成分亦可对抗糖尿病的损害。

河思森等[35]和梁祎等[36]分别通过实验阐明六味地黄汤和肾康丸能降低糖尿病大鼠的血糖水平，其机制是这两种中药能降低DM大鼠肾脏中TGF-β1生长因子、miR-192和Col1gen N的表达水平，而miR-192又能通过调节转录抑制因子Smad相互作用蛋白1来影响Col1gen N的表达以及蛋白的储存，使得这两种中药能减少细胞外基质的分泌和沉积，从而减少肾间质性炎症的发生几率，得以规避或延缓糖尿病引发的肾功能损害。张茜等[37]通过实验推测天麦消渴片可以上调糖尿病大鼠胰腺miR-375、miR-124a、miR-107和miR-30d的水平，其中miR-375可以刺激胰岛β细胞增殖，抑制胰岛α细胞增殖从而降低血糖，并且miR-30d也可以增加胰岛素基因表达从而降低血糖，使得天麦消渴片可以改善糖尿病。

吴艳萍等[38]通过实验发现大明胶囊降低了链脲佐菌素诱导的1型糖尿病大鼠的空腹血糖，并改变了大鼠胰腺组miRNA的表达谱；miRNA通过调节胰岛素生成、分泌、葡萄糖代谢和胰岛细胞的凋亡参与了大明胶囊的降血糖作用。周云枫等[39]通过实验发现黄芪多糖可降低2型糖尿病大鼠的血糖水平，其机制与提高miRNA的表达水平有关，这些miRNA可以提高糖尿病大鼠肾组织的InsR、IRS-1、P13K基因水平，从而增加组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素信号转导，进而改善糖尿病。李勇等[40]通过实验发现生芪降糖颗粒可以降低miRNA的表达水平，而miRNA可以调控ET-1、PKC因子的表达，导致生芪降糖颗粒能抑制ET-1、PKC的表达，并改善血管内皮功能，从而起到胰岛素增敏及减轻胰岛素抵抗的作用，进而缓解糖尿病各症状。

5 小结

各型糖尿病发生及发展的共同病理生理基础是胰岛内胰岛素分泌相关的胰岛β细胞产量不足以满足机体能量代谢的需要，继而发生糖、脂代谢紊乱，而高糖、高脂毒性又可反馈作用于胰岛β细胞，加速细胞甚至器官和机体的功能衰竭。因此，从理论上而言，若能促进β细胞再生，阻止或逆转β细胞数量减少、功能进行性丧失，则可以延缓或中断上面所述的恶性循环过程。关于miRNA能否作为诊断标志物或治疗性分子/靶点的评估才刚刚开始，因其应用前景的广阔而成为研究热点。在糖尿病的治疗方面，西医除强调控制血糖、血压外，尚无特效药物。若能从中医出发找到有效成分从而调控胰岛细胞相关的miRNA、相关通路及关联基因，就可实现中西医结合治疗。目前，国内外学者已经开始应用miRNA芯片技术探索中医证候的本质，若能与糖尿病胰岛β细胞再生分化的机制相结合，将会更好指导和提高中医药的靶控治疗效果。

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MicroRNAs with the Regeneration and Differentiation of Islet β cells and the Targeted Therapy of Traditional Chinese Medicine

Li Xinying1, Guan Haidong2, Wang Wei3
(1. Clinical Second Deparment, China Medical University, Shenyang 110001, China;
2. Cadet Brigade Twelfth Battalion, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China;
3. School of Basic Medical Sciences, China Medical University, Shenyang 110001, China)

MicroRNAs (miRNAs) are a class of non-coding RNAs about 18-25 nucleotides in length, involved in post-transcriptional genes regulation process. Previous studies showed that miRNAs played an important regulatory role in pancreatic development, gene expression, and synthesis and secretion of insulin. A variety of miRNAs which expressed in islet β cells may affect the proliferation and differentiation of islet β cells. Since miRNAs showed tissue specificity, their expression changes were closely related to some diseases. Thus, integrative studies with miRNAs over the essence of syndromes of traditional Chinese medicine could provide new ideas for the treatment of diabetes.

MicroRNAs, islet β cells, regeneration, differentiation, traditional Chinese medicine application

（责任编辑：朱黎婷，责任译审：朱黎婷）

10.11842/wst.2016.07.018

R2.15

A

2016-06-02

修回日期：2016-06-29

＊ 国家自然科学基金委青年科学基金项目（81502107）：NLRP3炎性体信号通路诱导胃癌上皮-间质转化及侵袭转移的研究，负责人：王巍；辽宁省教育评价协会第一届教学改革与教育质量评价研究立项课题（PJHYYB15125）：病理生理学教学系统整合PBL教学初探，负责人：王巍；教育部2015年国家级大学生创新训练项目省级乙类（2015053）：抑癌基因ARHI对胃癌细胞的抑制作用及其机制研究，负责人：王巍；教育部2014年国家级大学生创新训练校级项目（2014090）：抑癌基因ARHI对胃癌细胞的抑制作用及其机制研究，负责人：王巍。

＊＊ 通讯作者：王巍，副教授，主要研究方向：病理生理学。