暴发性1型糖尿病的研究进展

李敏，赖亚新

(中国医科大学附属第一医院，沈阳110001)

暴发性1型糖尿病的研究进展

李敏，赖亚新

(中国医科大学附属第一医院，沈阳110001)

暴发性1型糖尿病的病因目前尚不清楚，可能与遗传易感性、自身免疫、病毒感染及妊娠有关。该病以起病急骤、代谢紊乱严重、常伴有胰酶增高，通常缺乏糖尿病相关抗体为特征。患者通常具有流感样症状和胃肠道症状，常在出现高血糖症状1周内发生酮症酸中毒，但因起病急骤，HbA1C可接近正常，高血糖、酮症酸中毒及电解质紊乱等代谢紊乱状态较经典1型糖尿病更为严重。临床上暴发性1型糖尿病需要与经典1型糖尿病、胰岛自身抗体阴性的其他类型糖尿病、线粒体基因突变糖尿病等疾病鉴别。一旦明确诊断，需要积极抢救，否则可能出现休克、肾衰竭、心跳骤停等严重并发症，甚至短期内死亡。

暴发性1型糖尿病；酮症；肠病毒；诊断；治疗

1型糖尿病是由胰岛β细胞破坏导致胰岛素分泌缺乏所引起的代谢性疾病，WHO根据是否有自身免疫因素参与将其分为自身免疫性1型糖尿病和特发性1型糖尿病。2000年日本学者Imagawa在《新英格兰医学杂志》上首次报道了一种1型糖尿病的新亚型——暴发性1型糖尿病(FT1DM)[1]。FT1DM以急进性血糖升高，早期胰岛素分泌能力丧失，酮症酸中毒进展迅速而糖化血红蛋白(HbA1C)水平接近正常，可伴有血清胰酶水平升高等为主要特征[2]。因FT1DM患者缺乏糖尿病相关抗体，目前被认为是特发性1型糖尿病的一个新亚型。近年来随着发病例数的增多，FT1DM在世界范围内引起了广泛关注。本文结合文献将FT1DM的流行病学特征、病因、发病机制、临床表现及诊断、治疗、预后等综述如下。

1 FT1DM的流行病学特征

文献报道，FT1DM多发生于东亚黄种人，日本人的发病率最高，中国人、韩国人等均有报道，欧美国家少有报道。在日本和韩国以急性酮症或酮症酸中毒起病的1型糖尿病患者中，FT1DM分别占19.4%、7.1%[3，4]。国内有文献对2001～2008年在中南大学湘雅二院住院的8 801例糖尿病患者进行回顾性分析，发现FT1DM仅占该院连续住院糖尿病患者的0.1%[5]。目前认为，FT1DM的发病无性别差异，任何年龄均可发病，但以成人多见，男性的发病年龄[(42.8±14.8)岁]略高于女性[(35.1±15.8)岁][3]。有研究认为，FT1DM有季节性发病的特点，以5、6月份发病率最高[3]。但国内郑超等[5]调查发现，FT1DM的发病与季节无明显相关性。此外，妊娠和分娩与FT1DM的发病亦存在相关性，多发生于妊娠的最后3个月。Imagawa等[3]研究证实，几乎所有妊娠起病的1型糖尿病都属于FT1DM，而妊娠期间发生经典1型糖尿病的概率极低。

2 FT1DM的病因及发病机制

FT1DM的病因尚不明确，目前普遍认为与遗传易感性、自身免疫、病毒感染等有关。

2.1 遗传易感性 1型糖尿病是多基因遗传病，最重要的易感基因是人类白细胞抗原(HLA)基因。HLA基因包括Ⅰ、Ⅱ类基因，以Ⅱ类基因多态性对经典1型糖尿病发病的影响最大，如HLA DR4-DQ4、DR9-DQ3、DR4-DQ1、DR3-DQ2等基因型均为经典1型糖尿病的易感基因。Imagawa等[6]研究发现，FT1DM患者HLA DR4-DQ4基因型频率显著高于经典1型糖尿病和正常人群；HLA DR4-DQ4单倍型在日本人群中很常见，在白种人中罕见，这或许可以解释FT1DM种族差异的原因。此外，CTLA-4 CT60基因多态性与FT1DM亦存在相关关性[7]。

2.2 自身免疫 最初Imagawa等[1]报道，FT1DM患者普遍缺乏糖尿病相关抗体，且胰腺活检显示胰岛β细胞功能几乎完全丧失，患者既无胰岛炎症表现，也没有急慢性胰腺炎的证据，因此认为FT1DM与自身免疫无关。之后有研究发现，约4.8%的FT1DM患者GADA阳性，但抗体滴度低、持续时间较短[3]。Kotani等[8]研究显示，FT1DM患者外周血GAD反应性T淋巴细胞增多，提示患者体内存在细胞免疫异常，可能由于抗体形成需要一段时间，而患者起病后胰岛细胞被迅速破坏，以至于未能及时形成抗体或未达到被检出浓度。有研究对22例FT1DM患者的GADA、IA2A、ZnT8A进行检测，发现三种抗体在FT1DM患者中均有检出，提示自身免疫参与了FT1DM的发病；同时还发现Th1细胞参与FT1DM的发展[9]。

2.3 病毒感染 目前的证据表明，病毒感染可能参与了FT1DM的发生、发展。71.1% 的FT1DM患者存在持续的流感样症状，而仅有26.9%的经典1型糖尿病患者有类似表现。有研究发现，FT1DM患者肠病毒IgA抗体滴度明显升高，包括萨柯奇病毒、脊髓灰质炎病毒及艾柯病毒等[6]。有学者在FT1DM患者胰腺中还检测到肠病毒衣壳蛋白1(VP1)，部分VP1阳性细胞的细胞核固缩，提示肠病毒感染及其引发的固有免疫反应可能直接作用于胰腺组织[10]。此外，在FT1DM患者受感染的胰腺组织中还能观察到模式识别受体(PRRs)的高表达。PRRs被认为是微生物的感受器，PRRs识别肠病毒后，可显著上调炎症反应相关基因的转录。这些基因编码产物包括促炎因子、细胞因子、趋化因子、IFNs-α/β以及抗微生物蛋白[11～15]。总之，肠病毒感染可诱发FT1DM患者的固有免疫反应；FT1DM患者胰岛β细胞共表达IFN-γ、CXCL10及IL-18，通过正反馈机制可促进β细胞自我损伤，激发适应性免疫，从而导致β细胞极度减少，进一步加速β细胞凋亡[16]。

2.4 妊娠 Imagawa等[3]研究发现，几乎所有在妊娠期间初发1型糖尿病的患者均为FT1DM。Shimizu等[17]研究发现，妊娠相关的FT1DM患者由于激素水平及代谢紊乱产生饥饿呕吐，导致严重酸中毒及孕期感染增加，且其胰酶水平更高，临床表现更严重。以上研究表明，妊娠可能与FT1DM的发病有关，但尚需进一步研究证实。

3 FT1DM的临床表现

FT1DM通常具有以下临床特征[18，19]：①发病前2周内常有流感样症状(如发热、头痛、咳嗽等)和(或)胃肠道症状(如恶心、呕吐、腹痛等)；②常在出现高血糖症状1周内发生酮症酸中毒，而HbA1C可接近正常；③高血糖、酮症酸中毒及电解质紊乱等代谢紊乱较经典1型糖尿病更严重；④可伴有血清胰酶、ALT和AST升高，合并肝、肾、横纹肌等多组织、器官功能损害；⑤胰岛相关自身抗体呈阴性；⑥β细胞几乎完全受损，短期内发生微血管病变[20]。妊娠相关FT1DM患者临床症状更为严重，死胎率更高[17]。

4 FT1DM的诊断及鉴别诊断

4.1 诊断 2012年日本糖尿病学会(JDS)认为，FT1DM的诊断应满足以下几点：①出现高血糖症状1周内发生糖尿病酮症或酮症酸中毒；②血糖水平≥16.0 mmol/L，而HbA1C<8.7%；③尿C肽水平<10 μg/d，或空腹血清C肽水平<0.3 ng/mL、胰高血糖素兴奋或进食后<0.5 ng/mL[2]。对于出现高血糖症状1周内发生糖尿病酮症或酮症酸中毒，且初诊空腹血糖≥16 mmol/L者应进行FT1DM筛查。对于符合②、③的患者，即使病程超过1周，也应高度怀疑FT1DM[18]。国内学者通过代谢组学研究发现，FT1DM与焦谷氨酸、谷氨酸、同型半胱氨酸等多个谷胱甘肽合成途径代谢物联系密切，提示借助代谢组学研究可能发现新的FT1DM生物学标志物[21]。

4.2 鉴别诊断

4.2.1 自身免疫性1型糖尿病 该病多于儿童或青少年期起病，有自发酮症倾向。大多数患者具有明显的“三多一少”症状，HbA1C水平明显升高，胰岛自身抗体阳性。另外，自身免疫性1型糖尿病患者可伴发其他自身免疫病，如自身免疫性甲状腺疾病、Addison病等。

4.2.2 胰岛自身抗体阴性的其他类型糖尿病 如青年人中的成年发病型糖尿病(MODY)、线粒体基因突变糖尿病。这两种疾病患者胰岛自身抗体均为阴性，均由胰岛β细胞遗传性功能缺陷所致。MODY为高度异质性的单基因遗传病，符合常染色体显性遗传，有三代或以上的糖尿病家族史，发病年龄小于25岁，无酮症倾向，至少5年不需要胰岛素治疗。线粒体基因突变糖尿病为母系遗传，发病早，胰岛β细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性，身材多消瘦，常伴有神经性耳聋或其他神经肌肉病变。上述两种疾病均需要进行基因检测而确诊。

4.2.3 急性胰腺炎 急性胰腺炎患者多有胆囊疾病病史，起病前多有暴饮暴食、饮酒等诱因，胰腺酶学水平显著升高，体格检查有相应体征，胰腺影像学检查存在胰腺水肿、坏死等改变。

5 FT1DM的治疗及预后

5.1 治疗 FT1DM一经明确诊断，应积极抢救，否则可能出现休克、肾衰竭、心跳骤停等严重并发症，甚至短期内死亡。治疗上按酮症酸中毒的治疗原则给予处置，静脉补液，小剂量胰岛素持续静脉滴注，同时密切监测血糖、酮体、胰酶、肝肾功能等指标。对于其他合并症，如肾衰竭、心肌损害、横纹肌溶解等积极对症处理，严重肾衰患者应尽早血液透析治疗。酮症酸中毒纠正后，因患者胰岛功能几乎全部丧失，血糖波动大，应强化胰岛素治疗[22，23]。

5.2 预后 FT1DM进展迅速，如不及时治疗，预后极差。因起病时胰岛细胞几乎完全破坏，目前尚无胰岛功能恢复的报道，故患者需要终生依赖胰岛素治疗。有研究发现，FT1DM患者胰岛细胞破坏严重，日胰岛素需要量较大，且低血糖及微血管并发症发病率均高于经典1型糖尿病[21]。

总之，FT1DM起病急骤、代谢紊乱严重且预后不良，应引起临床高度重视，准确诊断及及时处理对病情的转归至关重要。FT1DM的病因及发病机制目前未完全清楚，尚需进一步研究。

[1] Imagawa A, Hanafusa T, Miyagawa J, et al. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies[J]. N Eng J Med, 2000，342(5):301-307.

[2] Imagawa A, Hanafusa T, Awata T, et al. Report of the committee of the Japan diabetes society on the research of fulminant and acute-onset type 1 diabetes mellitus: new diagnostic criteria of fulminant type 1 diabetes mellitus (2012)[J]. J Diabetes Investig, 2012,3(6):536-539.

[3] Imagawa A, Hanafusa T, Uchigata Y, et al. Fulminant type 1 diabetes: a nationwide survey in Japan[J]. Diabetes Care, 2003,26(8):2345-2352.

[4] Cho YM, Kim JT, Ko KS，et al. Fulminant type 1 diabetes in Korea: high prevalence among patients with adult-onset type 1 diabetes[J]. Diabetologia, 2007,50(11):2276-2279.

[5] 郑超，王臻，张贻宇，等.暴发性1型糖尿病临床流行病学调查[J].中国糖尿病杂志，2009，17(9)：646-648.

[6] Imagawa A, Hanafusa T, Makino H, et al. High titres of IgA antibodies to enterovirus in fulminant type-1 diabetes[J]. Diabetologia, 2005,48(2):290-293.

[7] Kawasaki E, Imagawa A, Makino H, et al. Differences in the contribution of the CTLA4 gene to susceptibility to fulminant and type 1A diabetes in Japanese patients[J]. Diabetes Care, 2008,31(8):1608-1610.

[8] Kotani R, Nagata M, Imagawa A, et al. T lymphocyte response against pancreatic beta cell antigens in fulminant type 1 diabetes[J]. Diabetilogia, 2004, 47(7):1285-1291.

[9] Wang Z, Zheng Y, Tu Y, et al. Immunological aspects of fulminant type 1 diabetes in Chinese[J]. J Immunol Res, 2016,2016:1858202.

[10] Foulis AK, Farquharson MA, Cameron SO, et al. A search for the presence of the enteroviral capsid protein VP1 in pancreases of patients with type (insulin-dependent) diabetes and pancreases and hearts of infants who died of coxackie viral myocarditis[J]. Diabetologia, 1990,33(5):290-298.

[11] Jensen S, Thomsen AR. Sensing of RNA viruses: a review of innate immune receptor involved in recognizing RNA virus invasion[J]. J Virol, 2012,86(6):2900-2910.

[12] Tanaka S, Nishida Y, Aida K, et al. Enterovirus infection, CXC chemokine ligand 10 (CXCL10), and CXCR3 circuit: a mechanism of accelerated beta-cell failure in fulminant type 1 diabetes[J]. Diabetes, 2009,58(10):2285-2291.

[13] Kobayashi T, Nishida Y, Tanaka S, et al. Pathological changes in the pancreas of fulminant type 1 diabetes and slowly progressive insulin-dependent diabetes and SPIDDM: innate immunity in fulminant type 1 diabetes and SPIDDM[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2011,27(8):965-970.

[14] Trinchieri G. Type I interferon: friend or foe[J]. J Exp Med, 2010,207(10):2053-2063.

[15] Rotondi M, Chiovato L, Romagnani S, et al. Role of chemokines in endocrine autoimmune diseases[J]. Endocr Rev, 2007,28(5):492-520.

[16] Tanaka S, Aida K, Nishida Y, et al. Pathophysiological mechanisms involving aggressive islet cell destruction in fulminant type 1 diabetes[J]. Endocr J, 2013,60(7):837-845.

[17] Shimizu I, Makino H, Imagawa A, et al. Clinical and immunogenetic characteristics of fulminant type 1 diabtes associated with pregnancy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2006,91(2):471-476.

[18] 周健，贾伟平.对暴发性1型糖尿病的探索仍在继续[J].中华糖尿病杂志,2014，6(2)：77-80.

[19] 黄惠彬，巩雪莹，林丽香，等.暴发性1型糖尿病的临诊应对[J].中华内分泌代谢杂志，2014，30(1)：83-86.

[20] Murase Y, Imagawa A, Hanafusa T, et al. Fulminant type l diabetes as a high risk group for diabetic microangiopathy--a nationwide 5-year-study in Japan[J]. Diabetologia, 2007,50(3):531-537.

[21] Lu J, Zhou J, Bao Y, et al. Serum metabolic signatures of fulminant type 1 diabetes[J]. J Proteome Res, 2012,11(9):4705-4711.

[22] Torres I, Ortego J, Valencia I, et al. Benefits of continuous subcutaneous insulin infusion in type 1 diabetes previously treated with multiple daily injections with once-daily glargine and pre-meal analogues[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2009,117(8):378-385.

[23] 周健，包玉倩，李鸣，等.暴发性1型糖尿病的临床特征及治疗策略探讨[J].中华糖尿病杂志，2009,1(1):34-38.

赖亚新(E-mail: laiyaxin811005@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.20.041

R587.1

A

1002-266X(2016)20-0103-03

2015-12-06)