双膦酸盐类药物在临床应用中的进展

黄诚，王诗尧，翁习生

(1.中国医学科学院北京协和医学院，北京协和医院骨科，北京100730;2.中国医学科学院北京协和医学院，北京协和医院内分泌科，北京100730)

双膦酸盐类药物在临床应用中的进展

黄诚1，王诗尧2，翁习生*

(1.中国医学科学院北京协和医学院，北京协和医院骨科，北京100730;2.中国医学科学院北京协和医学院，北京协和医院内分泌科，北京100730)

双膦酸盐类药物是一类与含钙晶体具有高度亲和力的人工合成物。1960年初Fleisch等通过机体内存在的焦膦酸化合物对异位钙化有抑制作用得到启发，将在体内易被酶水解的焦膦酸结构中的P-O-P更换成了P-C-P，合成在体内不易被酶水解的稳定化合物。这类药物通过抑制破骨细胞功能，减少破骨细胞数量起到抗骨重吸收作用。目前，在临床使用的双膦酸盐类药物分为三代:第一代双膦酸盐为不含氮的双膦酸盐，代表药物为依替膦酸钠、氯屈膦酸钠，其分子结构中侧链是直链烃，但药物活性和结合力相对较弱，有抑制骨钙化，导致骨软化或骨折的可能，并且胃肠道不良反应大;第二代在结构的侧链引入了氨基称为氨基双膦酸盐，代表药物为帕米膦酸钠，其药物活性和结合力比羟乙膦酸钠增加10～100倍，其选择性强，对骨的钙化作用干扰小;而第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐，如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸等，鉴于其强效、低剂量、使用方便等特点，被认为是具有更优临床疗效且适应证更加广泛的抗骨重吸收药物。

1 双膦酸盐类药物的临床应用

1.1骨质疏松症骨质疏松症主要是由于体内骨的形成和重吸收的动态平衡被打破，骨的重吸收超过骨的形成并逐渐累积到一定程度而导致的以骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加、骨折风险增大为特点的全身代谢性疾病。双膦酸盐是应用最广泛、最有效的抗骨重吸收药物，可用于治疗如女性绝经后骨质疏松、男性骨质疏松以及激素继发骨质疏松等各种骨质疏松症。研究表明使用这类药物如阿仑膦酸钠［1］、唑来膦酸［2］均可以提高患者骨密度，减少骨质疏松性骨折风险。

1.2 Paget骨病Paget骨病(畸形性骨炎)多发于中老年人，是以加速骨重构为特点的局灶性骨代谢紊乱疾病，常导致受累部位骨质的过度增生以及完整性受到破坏。含氮双膦酸盐可以减轻患者疼痛，加速正常板层骨的沉积，并使血中如碱性磷酸酶等骨吸收标志物回到正常水平。一系列大型临床对比试验［3-4］均提示此类药物能够明显减轻骨痛并提高患者生活质量。该类药物现已被美国FDA批准用于Paget骨病的治疗。

1.3早期乳腺癌双膦酸盐类药物主要用于受体阳性的乳腺癌患者，预防和治疗这些患者在使用芳香化酶抑制剂期间骨质的丢失。此外，这类药物具有一定的抗肿瘤活性，体外研究表明双膦酸盐可以直接作用于人乳腺癌细胞，抑制其增值并诱导凋亡［5］，并且可以与化疗药物间存在协同作用［6-7］。但在临床试验中，此类药物对未转移的乳腺癌患者的疗效并不确切［8］，需要更多的临床研究来证实。

1.4多发性骨髓瘤约有60%患者在诊断为多发性骨髓瘤的时候存在溶骨性病变，双膦酸盐不能修复患者已有的骨质破坏，但可以防止新发病变形成。大量临床研究表明双膦酸盐可以减少多发性骨髓瘤患者发生病理性椎体骨折等骨骼相关事件以及减轻骨痛，但对总生存率没有明显影响［9-10］。

1.5恶性肿瘤骨转移骨转移癌是恶性肿瘤晚期常见并发症之一，以晚期乳腺癌、肺癌、前列腺癌最为常见，伴随着骨质溶解性破坏，可出现骨骼相关事件，主要表现为高钙血症、骨痛、病理性骨折和脊髓压迫。双膦酸盐目前已成为此类患者治疗过程中必不可缺的药物，其作用机制主要是降低血钙，减轻患者疼痛、骨折风险和脊髓压迫等。目前有研究指出双膦酸盐类药物也可以通过抑制肿瘤细胞的增殖和促进其凋亡、抑制肿瘤细胞的黏附和侵袭、上调护骨素、与放化疗的协同作用等发挥抗肿瘤作用，但效果并不确切［11-12］。

1.6成骨不全成骨不全是一种遗传性结缔组织病，以Ⅰ型胶原蛋白合成障碍、骨脆性增加为主要特征，通常轻微外伤就可导致骨折的发生。双膦酸盐是目前研究的主流药物，以帕米膦酸钠研究最多，其可以明显增加骨密度，降低骨折风险，减轻患者疼痛，并且不会影响幼儿生长及骨折愈合［13-14］，但双膦酸盐类药物对成人效果不佳。目前治疗上使用的最佳剂量、给药间隔、长期使用的效果及安全性有待进一步研究。

2 双膦酸盐的潜在应用价值

2.1关节置换术后假体周围骨溶解假体周围骨溶解是目前全髋关节置换术后最常见的长期并发症，常导致患者因假体植入失败而进行再次翻修。其发生原因尚未完全清楚，目前多数学者认为与磨损产生的颗粒与溶骨反应密切相关［15］。除了改善关节接触面材料如使用高交联聚乙烯外，有研究回顾了41 995名髋或膝关节置换术后的患者，发现服用双膦酸盐的患者(至少大于6个月)较未服用者术后5年的关节翻修率降低达50%，植入物的中位生存期延长2倍［16］，提示双膦酸盐类药物可能有预防假体周围骨溶解的作用，但目前仍需更多临床证据支持。

2.2骨关节炎以狗为实验动物的骨关节炎实验表明替鲁膦酸钠可以更好的保留钙化软骨和软骨下骨组织形态学，减少关节渗出液以及减轻滑膜炎，延缓骨关节结构的改变［17］。Nishii等［18］通过一项为期2年的前瞻性随机对照研究发现，相较于安慰剂组，阿仑膦酸钠组患者的关节炎生化标记指标显著减少，同时其周围骨密度显著增加;而使用治疗骨质疏松剂量时，阿仑膦酸钠能有效减轻患者髋关节炎的疼痛，但对阻止骨关节炎的进展效果不显著。

2.3骨巨细胞瘤骨巨细胞瘤是有局部侵袭性行为倾向的骨肿瘤，其发病率占所有骨肿瘤的15%～20%，仅次于骨软骨瘤。体外试验表明双膦酸盐可以促进骨巨细胞瘤细胞凋亡，并且具有时间和剂量依赖性［19］。另有部分临床研究表明双膦酸盐可能会改善患者症状，减少疾病复发，但并不能根治骨巨细胞瘤［20-21］。

2.4降低髋部骨折患者死亡风险髋部骨折后的老年人死亡风险明显增高［22］，其中很重要的原因是骨折后患者因为骨质疏松而导致的再骨折［23］。近年来人们发现，对于这类患者，使用双膦酸盐可以降低任何原因的死亡率，并以唑来膦酸效果最明显［24-25］。此外，一项前瞻性研究对2 005名平均年龄为85.7岁的老年人群经过5年的随访发现，在控制了年龄、性别、体重甚至是髋部骨折等干扰指标后，双膦酸盐仍能够减少27%的死亡风险(RR:0.73;95%CI:0.56～0.94)［26］。

2.5降低部分癌症发病率近年来，国外的研究者发现长期使用双膦酸盐的患者，其结肠癌、直肠癌、乳腺癌的发病率显著降低。Thosani等［27］通过荟萃分析统计3项病例对照研究和l项前瞻胜队列研究发现，使用双膦酸盐的患者相比未使用者，其结肠癌、直肠癌的发病率降低13%(OR:0.87; 95%CI:0.78～0.97)。Liu等［28］荟萃分析了2项队列研究和2项病例对照研究发现，对于长期使用双膦酸盐的人群，其总体乳腺癌和乳腺浸润性癌的发病率较未使用双膦酸盐的患者分别降低15%(RR:0.85;95%CI:0.74～0.98)和32%(RR:0.68;95%CI:0.59～0.80)，并且这种预防效果随双膦酸盐使用时间的延长而逐渐增强，患者每多使用一年的双膦酸盐，其乳腺癌的发病率降低8%(RR:0.92;95%CI: 0.87～0.96)。

3 双膦酸盐药物的不良反应

患者通常可以耐受正常剂量和用法的双膦酸盐药物［29］，但仍有发生不良反应的可能。

3.1上消化道不良事件口服双膦酸盐类药物可引起恶心、呕吐、食道炎、食道糜烂、食道溃疡，食道狭窄或穿孔、口咽溃疡、胃和十二指肠溃疡等较罕见。Andrici等［30］对7项观察性研究进行荟萃分析发现，长期口服双膦酸盐的患者，食管癌的发病率是未使用者的1.74倍(OR:1.74;95%CI: 1.19～2.55)。但Bauer等［31］将6 459名中老年女性随机分为阿仑膦酸钠组(5mg/d)与安慰剂组，随访3.8年发现上消化道不良事件发生率并未有显著差别。

3.2下颌骨坏死下颌骨坏死多发生于长期接受双膦酸盐治疗的患者，危险因素如静脉输注双膦酸盐、抗肿瘤治疗、拔牙或口腔植入物、义齿不合适、既往口腔疾病以及激素使用史［32］。下颌骨病变的机制尚不清楚，可能的假说包括骨重构的过度抑制，血供的减少，长期的微损伤以及炎症等。

3.3低钙血症由于双膦酸盐药物对于骨重吸收的抑制，血清钙浓度会出现一定程度的下降。血钙浓度的最低值一般出现在服药后的第1个月，同时出现甲状旁腺激素水平的适当升高，但症状性低钙血症主要发生于维生素D缺乏［33］和甲状旁腺功能减退的患者［34］。

3.4骨骼肌肉疼痛与非典型腓骨骨折有少数人在使用双膦酸盐后可能发生严重的骨骼肌肉疼痛，症状可以持续数天、数月或数年，停药后不能完全缓解症状［35］。此外，虽然双膦酸盐可以预防骨质疏松性骨折，但有学者认为长期使用双膦酸盐可能会抑制骨转换率，增加骨骼脆性［36］。美国骨矿研究协会指出非典型腓骨骨折在每年每10万名长期使用双膦酸盐的患者中仅发生3.2～50例［37］。但对于服药超过3年的患者，如出现腹股沟或者大腿中部疼痛等前驱症状，需进行X线等评估;对于已发生非典型骨折或者平片上出现压力反应的患者应停用双膦酸盐。

3.5流感样症状静脉输注双膦酸盐的24～72h内出现的急性期反应，表现为低烧、肌肉和关节的疼痛以及淋巴细胞减少，使用退烧药物可以改善症状并降低复发概率［38］。

3.6其他不良反应患者还可能出现如眼球炎症、心房纤颤、肝肾功能衰竭等不良反应［29］。

4 结论

双膦酸盐类药物主要作用于破骨细胞，通过抑制破骨细胞功能及减少破骨细胞数量起到强效的抗骨重吸收作用。目前双膦酸盐类药物不仅应用于骨质疏松症、Paget骨病、成骨不全，也在如早期乳腺癌，多发性骨髓瘤，恶性肿瘤骨转移的临床治疗中发挥着重要作用。同时其也在治疗关节置换术后假体周围骨溶解、骨关节炎、骨巨细胞瘤、降低髋部骨折后患者死亡风险以及降低癌症发病率方面显示出可观的应用前景，为发展潜力巨大的一类药物。通过对不良反应事件进行回顾，笔者认为尽管双膦酸盐类药物有可能导致如上消化道不良事件、下颌骨坏死、低钙血症、骨骼肌肉疼痛、流感样症状等不良反应，但合理的用药剂量以及定期的随访观察可以明显降低不良反应事件发生率，对满足治疗适应证的患者使用双膦酸盐治疗是安全而可靠的。与此同时，当前关于双膦酸盐在如抗肿瘤、降低死亡率等潜在应用价值的研究仍不充分，未来需要更多的研究证据来探索其应用价值。

［1］Liberman UA，Weiss SR，Bröll J，et al.Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis［J］.New Engl JMed，1995，333(22)：1437-1444.

［2］Black DM，Delmas PD，Eastell R，et al.Once-yearly zoledronic acid for treatment of post menopausal osteoporosis［J］.N Engl JMed，2007，356(18)：1809-1822.

［3］Reid IR，Miller P，Lyles K，etal.Comparison of a single infusion of zoledronic acid with risedronate for Paget's disease［J］.New Engl JMed，2005，353(9)：898-908.

［4］Walsh J，Ward L，Stewart G，et al.A randomized clinical trial comparing oral alendronate and intravenous pamidronate for the treatment of Paget's disease of bone［J］.Bone，2004，34(4)：747-754.

［5］Senaratne SG，Colston KW.Direct effects of bisphosphonates on breast cancer cells［J］.Breast Cancer Res，2002，4(1)：18-23.

［6］Gnant M，Dubsky P，Fitzal F，et al.Maintaining bone density in patients undergoing treatment for breast cancer：is there an adjuvantbenefit?［J］.Clin Breast Cancer，2009，9(suppl 1)：S18-S27.

［7］Winter M，Holen I，Coleman R.Exploring the antitumour activity of bisphosphonates in early breast cancer［J］.Cancer treatment reviews，2008，34(5)：453-475.

［8］Mauri D，Valachis A，Polyzos NP，et al.Does adjuvant bisphosphonate in early breast cancermodify the natural course of the disease?A meta-analysis of randomized controlled trials［J］.JNati Comp Canc Netw，2010，8 (3)：279-286.

［9］Mhaskar R，Redzepovic J，Wheatley K，et al.Bisphosphonates inmultiplemyeloma：a network meta-analysis［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012(5)：cd003188.

［10］Musto P，Petrucci MT，Bringhen S，et al.A multicenter，randomized clinical trial comparing zoledronic acid versus observation in patients with asymptomatic myeloma［J］.Cancer，2008，113(7)：1588-1595.

［11］何贤峰，杨述华，胡勇.双膦酸盐抗骨肿瘤作用的研究进展［J］.中国骨肿瘤骨病，2007，6(1)：40-43.

［12］Aapro M，Abrahamsson PA，Body JJ，et al.Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours：recommendations ofan international expert panel［J］.Ann Oncol，2008，19(3)：420-432.

［13］Glorieux FH，Bishop NJ，Plotkin H，et al.Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta［J］.New Engl J Med，1998，339 (14)：947-952.

［14］Salehpour S，Tavakkoli S.Cyclic pamidronate therapy in children with osteogenesis imperfecta［J］.JPediat Endocr Met，2010，23(1-2)：73-80.

［15］Kobayashi A，Freeman M，Bonfield W，et al.Number of polyethylene particles and osteolysis in total joint replacemenat.A quantitative study using a tissue-digestion method［J］.JBone Joint Surg(Br)，1997，79(5)：844-848.

［16］Prieto-Alhambra D，Javaid MK，Judge A，et al.Association between bisphosphonate use and implant survival after primary total arthroplasty of the knee or hip：population based retrospective cohort study［J］.BMJ，2011 (343)：d7222.

［17］Moreau M，Riall and P，Pelletier JP，et al.Tiludronate treatment improves structural changes and symptoms of osteoarthritis in the canine anterior cruciate ligament model［J］.Arthritis Res Ther，2011，13(3)：98.

［18］Nishii T，Tamura S，Shiomi T，et al.Alendronate treatment for hip osteoarthritis：prospective randomized 2-year trial［J］.Clin Rheumatol，2013，32(12)：1759-1766.

［19］Chang SS，Suratwala SJ，Jung KM，et al.Bisphosphonatesmay reduce recurrence in giant cell tumor by inducing apoptosis［J］.Clin Orthop Relat Res，2004 (426)：103-109.

［20］Tse LF，Wong KC，Kumta SM，et al.Bisphosphonates reduce local recurrence in extremity giant cell tumor of bone：a case-control study［J］.Bone，2008，42(1)：68-73.

［21］Arpornchayanon O，Leerapun T.Effectiveness of intravenous bisphosphonate in treatment of giant cell tumor：a case reportand review of the literature［J］.JMed Assoc Thai，2008，91(10)：1609-1612.

［22］Abrahamsen B，van Staa T，Ariely R，et al.Excessmortality following hip fracture：a systematic epidemiological review［J］.Osteoporos Int，2009，20(10)：1633-1650.

［23］Ryg J，Rejnmark L，Overgaard S，et al.Hip fracture patients at risk of second hip fracture：a nationwide population-based cohort study of 169，145 cases during 1977—2001［J］.J Bone Miner Res，2009，24(7)：1299-1307.

［24］Eriksen EF，Lyles KW，Colon-Emeric CS，et al.Antifracture efficacy and reduction ofmortality in relation to timing of the first dose of zoledronic acid after hip fracture［J］.JBone Miner Res，2009，24(7)：1308-1313.

［25］Beaupre LA，Morrish DW，Hanley DA，et al.Oral bisphosphonates are associated with reduced mortality after hip fracture［J］.Osteoporos Int，2011，22(3)：983-991.

［26］Sambrook PN，Cameron ID，Chen JS，et al.Oral bisphosphonates are associated with reduced mortality in frail older people：a prospective five-year study［J］.Osteoporo Int，2010，22(9)：2551-2556.

［27］Thosani N，Thosani SN，Kumar S，et al.Reduced risk of colorectal cancer with use of oral bisphosphonates：a systematic review and meta-analysis［J］.JClin Oncol，2013，31(5)：623-630.

［28］Liu Y，Zhao S，Chen W，et al.Bisphosphonate use and the risk of breast cancer：a meta-analysis of published literature［J］.Clin Breast Cancer，2012，12(4)：276-281.

［29］Liberman UA.Long-term safety of bisphosphonate therapy for osteoporosis［J］.Drugs Aging，2006，23(4)：289-298.

［30］Andrici J，Tio M，Eslick G.Meta-analysis：oral bisphosphonates and the risk of oesophageal cancer［J］.Aliment Pharm Therap，2012，36(8)：708-716.

［31］Bauer DC，Black D，Ensrud K，et al.Upper gastrointestinal tract safety profile of alendronate：the fracture intervention trial［J］.Arch Int Med，2000，160(4)：517-525.

［32］Khan AA，Sandor GK，Dore E，et al.Bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw［J］.J Rheumatol，2009，36(3)：478-490.

［33］Favia G，Pilolli GP，Maiorano E.Osteonecrosis of the jaw correlated to bisphosphonate therapy in non-oncologic patients：clinicopathological features of 24 patients［J］.JRheumatol，2009，36(12)：2780-2787.

［34］Schussheim DH，Jacobs TP，Silverberg SJ.Hypocalcemia associated with alendronate［J］.Ann Inter Med，1999，130(4 Pt1)：329.

［35］Wysowski DK，Chang JT.Alendronate and risedronate：reports of severe bone，joint，and muscle pain［J］.Arch Intern Med，2005，165(3)：346-347.

［36］Odvina CV，Zerwekh JE，Rao DS，et al.Severely suppressed bone turnover：a potential complication of alendronate therapy［J］.JClin Endoc Metab，2005，90(3)：1294-1301.

［37］Shane E，Burr D，Abrahamsen B，et al.Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures：second report of a task force of the American society for bone and mineral research［J］.JBone Mine Res，2014，29(1)：1-23.

［38］Miller PD，McClung MR，Macovei L，et al.Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis：1 -year results from the MOBILE study［J］.J Bone Miner Res，2005，20(8)：1315-1322.

R591.44

A

2015-10-22

黄诚(1990-)，男，研究生在读，中国医学科学院北京协和医学院，100730。

1008-5572(2016)01-0039-04

*本文通讯作者：翁习生