脾虚血瘀——酒精性肝损伤的基本病机＊

赵 瑜，唐义爽，毛羽丰，胡义扬，2＊＊

（1. 上海中医药大学附属曙光医院 上海中医药大学肝病研究所 教育部肝肾疾病病证实验室 上海市中医临床重点实验室 上海 201203；2. 上海高校中医内科学E-研究院 上海 201203）

脾虚血瘀
——酒精性肝损伤的基本病机＊

赵 瑜1，唐义爽1，毛羽丰1，胡义扬1，2＊＊

（1. 上海中医药大学附属曙光医院 上海中医药大学肝病研究所 教育部肝肾疾病病证实验室 上海市中医临床重点实验室 上海 201203；2. 上海高校中医内科学E-研究院 上海 201203）

酒精性肝病严重危害国民的健康。现代医学认为肠黏膜屏障损伤和细菌移位是酒精性肝损伤的重要病理环节，在此基础上形成了“肠-肝轴”理论和“二次打击”学说。本文基于历代医家论点的文献检索和现代研究结果，提出“脾虚血瘀”是酒精性肝损伤的基本病机，“肠道是中药防治酒精性肝损伤的重要靶位”及“从脾论治”的理论假说。并结合研究团队近年来对经验复方健脾活血方的研究进展，说明具有健脾活血、清浊利湿功效的健脾活血方具有良好的临床疗效，其药理机制表现为修复小肠黏膜的机械屏障损伤，改善菌群结构，减少内毒素释放，进而减轻对肝脏的“二次打击”。该研究思路和研究结果体现了酒精性肝损伤“脾虚血瘀”的病机特点以及“从脾论治”的治疗法则，对传统理论进行了现代诠释，为中医药防治该病提供了参考。

酒精性肝损伤 中医病机 脾虚血瘀 从脾论治

酒精性肝损伤是我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人民健康。随着生活水平的提高，目前该病的发病率在中国呈上升趋势。依据2010年的酒精性肝病指南，酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例从1991年的4.2%增至1996年的21.3%[1]，该病初期表现为单纯性脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。对中国2002-2010年间不同地区的肝硬化患者病因构成和变化趋势分析均表明，近年来肝硬化的入院患者中酒精性肝硬化的构成比显著增加[2，3]。目前，西医针对酒精性肝损伤仍以对症治疗为主，对于终末期患者而言，肝移植仍然是治疗的重要手段。因此，充分认识酒精性肝损伤的基本病机无疑对其中医药的防治具有重要的指导意义。

1 脾虚血瘀是酒精性肝损伤的基本中医病机

中医对酒食所伤具有较早的认识。《灵枢·论勇》中即有“酒者，水谷之精，其气悍，而有大毒，入于胃则酒胀气逆，上逆于胸，内熏于肝胆，故令肝浮胆横，而狂悖变怒，失于常性，故云酒悖”的记载。在病名方面有“伤酒”、“酒癖”、“酒疸”等描述，如：汉代张仲景《金匮要略》中提出了酒疸的概念，即“夫病酒黄疸，必小便不利，其候心中热，足下热，是其证也”。巢元方在《诸病源候论·酒癖候》中提出酒癖的病名，曰：“夫酒癖者，因大饮酒后，渴而引饮无度，酒与饮俱不散，停滞在于胁肋下，结聚成癖，时时而痛，因即呼为酒癖，其状胁下气急而痛”。从“伤酒”到“酒癖”和“酒疸”，体现了该病的一般进程。在病机认识上，中医素来认为肝脾关系密切，例如《内经》有“厥阴不治，求之阳明”的记载。此外，中医认为小肠主受盛化物，可以对食糜进一步消化以泌别清浊，《类经·藏象类》曰：“小肠居胃之下，受盛胃中水谷而分清浊……脾气化而上升，小肠化而下降”。酒性湿热，疾病早期，过量饮酒之后，湿热毒邪蕴结体内，损伤及脾，致脾之运化功能失司，小肠不能泌别清浊，累及肝胆，诱发“伤酒”；随着病情迁延，导致气血不和，痰浊内生，气血痰湿相互搏结，停于胁下，形成“酒癖”。因此，中医认为该病具有肝脾肠同病、气血瘀滞络脉的特点，概括来讲，脾虚血瘀是其主要病机。

在治疗方面多从肝脾肠络气血论治该病，而无论肝肠的调理还是气血痰瘀的治疗均与脾关系密切，故历代医家对酒伤脏腑多采取从脾论治的治法。从脾论治的治疗思想贯穿于历代医家及现代研究中。《景岳全书·杂证谟》云：“饮酒致伤，有三证不可不辨：一以酒湿伤脾，致生痰逆呕吐，胸膈痞塞，饮食减少，宜葛花解酲汤、胃苓汤、五苓散之类主之”。《普济方》中第253卷中共载有解酒毒方83首，多以健脾理气、升清降浊之法为主。近年来，国内陆续有一些酒精性肝损伤的病证研究以及中药治防的实验报道。例如，史亚祥等[4]检索了1999年3月到2008年1月中文期刊网医学类文献数据库中与酒精性脂肪肝相关的论文，基于1 235例患者数据的汇总，认为脾虚湿痰、湿热内结、肝郁气滞、气滞血瘀为酒精性脂肪肝的一般常见证型，而痰瘀互结为以上四种证型的最终归属，扶脾活血化浊法是其重要治法。在干预方药方面，包括了苓桂术甘汤、四君子汤、越鞠丸、葛花解酲汤等经典复方的研究[5-8]，以及保肝活血降脂方，护肝祛脂汤等自拟方药的临床疗效观察[9，10]。虽然多数为小样本资料的疗效观察，但总体上体现了健脾利湿活血的治疗原则。

总体来说，无论是历代医家的认识还是近代学者的病机探究和临床观测均说明酒精性肝损伤的发生源于酒湿伤脾，脾失健运后不能升清降浊，累及小肠受盛功能受损，不能泌别清浊，致使痰瘀互结。因此，脾虚血瘀是该病的基本病机，从脾论治是其主要治则。

2 肠道菌群紊乱和肠通透性增加是酒精性肝损伤脾虚血瘀病机的重要基础

现代医学认为酒精性肝损伤与肠道的关系密切。成人肠道栖息着大约1014数量级的细菌，形成一个重约1.5 kg的菌群生态系统。当机体长期摄入酒精后，酒精及其代谢物可引起肠道菌群数量改变，目前已证实酒精性肝病患者存在小肠细菌结构紊乱，主要表现为益生菌数量的减少和致病菌的增加，尤其是革兰氏阴性菌的过度生长[11，12]。紊乱的菌群一方面通过影响能量吸收和储存、干扰胆碱代谢和胆汁代谢、产生内源性乙醇等多种机制直接扰乱肝脏脂肪代谢，促进肝脏甘油三酯的从头合成，使脂肪聚积在肝脏，引起脂质过氧化[13]，另一方面可加剧肠黏膜的屏障损伤，使肠道通透性增加和细菌移位。

2.1 肠黏膜屏障损伤和细菌移位是酒精性肝损伤的重要病理环节

正常情况下肠道黏膜有4道屏障，即机械屏障（包括肠黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接和菌膜）、微生态屏障（肠道菌群）、化学屏障（胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶等）和免疫屏障（肠相关淋巴组织及其免疫活性产物），完整的机械屏障和健康的菌群结构是限制肠道中病原体或其毒性代谢物质进入机体的前提。酒精摄入可直接损伤肠道的机械屏障，表现为肠道上皮细胞以及细胞间的紧密连接（Tight Junction，TJ）的破坏[14]，又可以破坏肠道菌群导致微生态屏障障碍。已有研究证实，肠道病原菌（如拟杆菌属代表菌脆弱杆菌）的内毒素能够使TJ蛋白水解而引起肠黏膜上皮通透性增加，加重了“肠渗漏”[15]。

细菌移位是肠道内细菌通过肠黏膜的迁移过程[16]。内毒素或脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）是革兰氏阴性菌细胞膜的主要脂质成分，内源性的LPS主要来源于寄居在结肠和远端回肠的革兰氏阴性细菌。由于酒精性肝损伤患者中肠道革兰氏阴性菌大量增殖，同时肠黏膜屏障遭到破坏致使肠渗漏增加，大量的肠源性内毒素渗漏入血，经门静脉进入肝脏。目前已证实酒精性肝病患者血浆内毒素的水平升高[17]，而LPS通过活化肝枯否细胞（Kupffer Cell，KC）产生炎症因子参与了酒精性肝损伤的病理过程。LPS与LPS结合蛋白（Lipopolysaccharides Binding Protein，LBP）及CD14结合后、激活Toll样受体4（Toll Like Receptor 4，TLR4）转导进入靶细胞，通过MyD88依赖的IL-1R通路或非MyD88依赖通路传导，启动炎症因子肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor，TNF-α）、白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）等的转录，对肝脏进行“二次打击”[18，19]。

2.2 西医的“肠-肝轴”理论与中医的病机认识具有相通之处

由此可见，肠道菌群紊乱，小肠黏膜屏障破坏，肠渗漏增加导致细菌移位是酒精性肝损伤的主要环节点。中医学认为脾失健运与肝病的发生发展关系密切，所谓：“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。脾主运化水谷精微，主升清，为后天之本；小肠主盛化物，泌别清浊。酒湿浊毒，蕴而不化，阻滞气血，气、血、痰与湿热酒毒相搏结，而成痞块，停于胁下而成癖证。酒精性肝病起于酒湿伤脾，脾运化功能失常，小肠不能泌别清浊（肠屏障受损，通透性异常），致使湿毒内蕴（包括血中LPS增加），损及于肝而发此病。由此可见，西医的“肠-肝轴”理论与传统中医的病机认识具有相通之处，肠道菌群紊乱、肠黏膜屏障损伤和细菌移位是酒精性肝损伤脾虚血瘀证的重要病机基础。

3 健脾活血方可通过调节肠道菌群与小肠通透性抗酒精性肝损伤

3.1 健脾活血方的药物配伍及主要功效

基于上述酒精性肝损伤的中西医病机认识，本文提出了“肠道是中药防治酒精性肝病的重要靶位”及“从脾论治”理论假说。围绕该假说，研究团队在国内首次成功复制了Lieber-Decarli液体饲料诱导的酒精性肝损伤和肠道损伤模型[20]，并对自拟复方健脾活血方开展了一系列疗效及药理机制的研究。健脾活血方由白术、白芍、葛根、丹参、泽泻、枳壳、姜黄、五味子8味中药组成，具有良好的临床疗效[21]。从方药配伍来看，方中以健脾、活血、柔肝功效的白术与白芍共为君药；配伍丹参助白芍活血，葛根具有解酒之功，升阳止泻，共为臣药；佐以泽泻、枳壳、姜黄、五味子，淡渗利湿、化痰消积、行气活血；全方针对酒精性肝病“脾虚湿阻，气滞血瘀”的基本病机，具有健脾活血，升清降浊的功效。

3.2 健脾活血方的药理机制体现了“从脾论治”的理论假说

汪海慧等[22]研究表明，健脾活血方可以抗Lieber-Decarli酒精饮料诱导的大鼠酒精性肝损伤，健脾活血方组较之模型组，肝组织脂肪变性程度和炎症程度显著减轻，其肝组织TG含量约为酒精液体饲料组70%，ALT活性和血浆内毒素含量接近正常水平。健脾活血方的药理机制体现了“从脾论治”的理论假说，具体体现在：①修复小肠黏膜的机械屏障损伤。采用Lieber-Decarli酒精饮料造模8周后，采用电镜观察小肠超微结构，可见模型组小肠黏膜上皮细胞表面微绒毛发生肿胀变性，微绒毛稀疏，减少、变短、排列不规则等损伤表现。健脾活血方组较之模型组小肠超微结构有显著改善；②改善菌群结构。ERIC-PCR指纹图谱的聚类分析发现酒精液体饲料组大鼠肠道细菌群落发生了明显改变，而健脾活血方能够部分恢复肠道细菌群落的正常构成。提示该方可以保护肠道，修复小肠黏膜上皮细胞表面微绒毛的损伤，改善小肠超微结构，纠正酒精所致的肝损伤和肠道损伤以及菌群紊乱，促使肠道菌群结构显著向正常组菌群结构偏移，减轻肠道内毒素渗漏，从而减少门静脉血浆内毒素含量[23]。③直接干预TNF-α信号通路，抑制内毒素“二次攻击”。采用脂多糖直接注射大鼠尾静脉模型以排除肠道因素的影响，较之模型组，采用LPS刺激1.5 h后，模型大鼠肝组织CD68、CD14、IL-6、Toll 样受体2（Toll Like Receptor 2，TLR2）、TNF-α蛋白和/或mRNA表达显著增强，血清TNF-α含量显著升高；而先给药3天的健脾活血方组的上述变化显著轻于模型组。以药物血清学方法体外直接作用于淘洗法分离的大鼠肝KC细胞和小鼠单核巨噬细胞株（RAW 264.7），结果显示10%药物血清可显著抑制细胞TNF-α的分泌，并显著抑制在模型组中高表达的TNF-α、IL-6、TLR4、CD14 mRNA[24-27]。上述研究发现并证实健脾活血方对酒精性肝损伤有多途径药理作用，概括起来可表现为纠正酒精所致的菌群紊乱和肠黏膜损伤，减少内毒素的释放，并对内毒素诱发的KC细胞活化-炎症细胞因子释放-肝损伤的路径有直接干预作用。

4 小结

酒精性肝损伤发病机制中的“肠-肝轴” 病理途径与传统中医酒湿伤脾的认识具有相通之处，从脾论治的治疗思想贯穿于历代医家及现代研究中，对经验复方健脾活血方的研究也提示，纠正酒精所致的菌群紊乱和肠黏膜损伤，减少内毒素的释放可有效防治Lieber-Decarli酒精饮料诱导的大鼠酒精性肝损伤。以上论述均说明脾虚血瘀是酒精性肝损伤的基本病机，肠道是防治酒精性肝病的重要靶位。虽然目前以健脾活血、化浊利湿为指导思想的中医药防治酒精性肝病的研究已经取得了一定的进展，但仍缺乏大样本随机对照临床研究的验证及作用环节和作用靶点的详尽阐释。围绕着“肠-肝”对话的病理机制进行药理功能与物质基础研究，对传统中医理论的现代诠释以及提高中医药防治酒精性肝病的能力提供了重要视角。

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Spleen-Deficiency and Blood-Stasis Is the Basic Pathogenesis of Alcoholic Liver Injury

Zhao Yu1, Tang Yishuang1, Mao Yufeng1, Hu Yiyang1,2
(1. Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine / Institute of Liver Diseases of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine / Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases (Ministry of Education) / Shanghai Key Laboratory of Traditional Chinese Medcine, Shanghai 201203, China; 2. E-institute of Traditional Chinese Internal Medicine of Shanghai Municipal Education Commission, Shanghai 201203, China)

Alcoholic liver disease (ALD)， a critical illness in China， was believed that intestinal mucosal barrier injury and bacterial translocation were the significant basic pathology of alcoholic liver injury in the field of modern medicine and formed the "gut-liver axis" theory and the "two hit" hypothesis. We proposed that "spleen deficiency and blood stasis" was the basic pathogenesis of alcoholic liver injury diseases in Chinese medicine，and hypothesized that "intestinal was a crucial target for the prevention and treatment of alcoholic liver injury in traditional Chinese medicine" and "treatment based on spleen function" based on literature retrieving and modern researches. In this review， our findings of Jianpi Huoxue decoction verified that it repaired the injury of intestinal mucosal mechanical barrier， restructed the bacteria and inhibited endotoxin releasing and constrained the "second hit" in liver with favorable clinical efficacy. The pharmacological mechanism manifested its “spleendeficiency and blood-stasis" pathogenesis and the theory of "treatment based on spleen function" in alcoholinduced liver injury deseases . We hope to modernize and comprehensively interprete its traditional theory with the provision of a reference for its prevention and treatment of the disease.

Alcoholic liver injury， the pathogenesis of traditional Chinese medicine， spleen deficiency and blood stasis， treatment based on spleen function

10.11842/wst.2016.09.010

R2-031

A

（责任编辑：朱黎婷，责任译审：朱黎婷）

2016-09-19

修回日期：2016-09-20

＊ 国家自然科学基金委面上项目（30371818），酒精性肝损伤与小肠通透性改变的关系及健脾中药的干预，负责人：胡义扬；国家自然科学基金委青年科学基金项目（30801536）：基于均匀设计的健脾活血方抗酒精性肝损伤不同作用途径的主效应中药研究，负责人：冯琴。

＊＊ 通讯作者：胡义扬，本刊编委，研究员、博士生导师，主要研究方向：中医药防治慢性肝病。