MRI诊断评估HIV相关认知功能障碍的研究进展

詹　艺　施裕新

(复旦大学附属公共卫生临床中心放射科， 上海 201508)



· 感染与炎性反应放射学 ·

MRI诊断评估HIV相关认知功能障碍的研究进展

詹艺施裕新*

(复旦大学附属公共卫生临床中心放射科， 上海 201508)

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)可以通过血-脑脊液屏障进入脑组织，引起中枢神经系统(central nervous system，CNS)紊乱，导致神经系统失调，即HIV相关认知功能障碍(HIV-associated neurocognitive disorders，HAND)。传统诊断HAND主要通过详细的神经心理认知测试及临床随访，早期发现的能力有限。磁共振技术(magnetic resonance imaging，MRI)，因其较高的软组织分辨率及多种成像技术，是中枢神经系统的重要检测方法。相关研究表明，MRI相关技术有助于HAND的早期发现。因此，本文就MRI相关HAND的研究进行综述。

人类免疫缺陷病毒；磁共振技术；HIV相关认知功能障碍；认知障碍

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)可以通过血-脑脊液屏障进入脑组织[1]，引起中枢神经系统(central nervous system，CNS)紊乱，导致神经系统功能失调，即HIV相关认知功能障碍(HIV-associated neurocognitive disorders，HAND)。根据2007年更新的分类标准[2]，HAND包括无症状型(HIV-associated asymptomatic neurocognitive impairment)、轻度型(HIV-1-associated mild neurocognitive disorder，MND)、HIV痴呆(HIV-associated dementia，HAD)，严重者可影响日常工作及生活。

HAND是获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)部分患者的首发症状[1,3]，在西方国家HIV人群中患病率10%～24%[4]，并且呈逐渐增高趋势，有研究[5]表明部分可高达69%。部分学者调查发现，HAND的患病率在西方国家高达10%～24%[6]，而在印度只有1%～2%[7-8]。Letendre等[5]回顾8项研究，发现HAND的患病率在日益上升达25%，甚至69%。主要通过一系列神经心理检测及临床随访进行诊断，但对本病早期诊断具有一定的局限性。相关病理学研究[7,9-13]表明本病主要表现为小胶质细胞结节、髓鞘水肿脱失、胶质细胞增生、神经元受损及树突细胞受损等，MRI表现可为脑组织萎缩、白质病变、神经活动改变以及代谢异常。相关研究[14]表明，MRI对HAND的早期病理变化具有一定的敏感性，有助于早期发现，或可作为补充检测手段。

随着磁共振技术(magnetic resonance imaging，MRI/MR)飞速发展，由于非侵入性、无放射性及较高的组织分辨率，MRI已成为诊断CNS疾病的主要技术，其中功能性MRI (function MRI，fMRI)，弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)以及磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)，并结合高分辨率结构成像应用较为广泛。

1　高分辨率MR结构成像

1.5T或3.0T的高分辨率MRI (high resolution MRI，HRMRI)T1WI数据可用于脑区体积分析。Aylward等[15]研究发现HIV+/HAD者大脑总体积小于HIV-人群，HIV+/HAD+者的脑体积比HIV+/HAD-者更小。因此，他们认为HIV感染引起全脑萎缩，HIV痴呆选择性导致基底节萎缩，并与HIV痴呆症皮质下表现一致。Corrêa等[16]对34名HIV+/执行功能障碍者，13名HIV+/无执行功能障碍者和19例HIV-者进行分析，发现HIV+/执行功能障碍者的两侧尾状核比HIV+/无执行功能障碍者和HIV-者小，HIV+/执行功能障碍者的右侧壳核和苍白球比HIV-者小。因此，他们认为，HIV+/执行功能障碍者部分皮质下脑区体积减小。Wade等[17]分析HIV+和HIV-者的皮质下结构，还发现HIV+者的胼胝体比HIV-者的小；同时Sarma等[18]发现HIV青年感染者出现胼胝体压部白质萎缩。此外，HIV患者其他脑区也表现体积缩小，包括丘脑及海马[12,15,19-21]。但是，Heaps等[19]仅发现HAND人群较HIV阴性人群大脑体积显著缩小(包括总灰质、总白质)，而HAND人群和 HIV阳性而非HAND人群之间，或者HIV阳性而非HAND人群与对照人群之间，并没有在脑体积(包括总灰质、皮质下灰质、总白质、尾状核、胼胝体和丘脑)改变上发现有显著差异，因此，他们认为在非进展免疫抑制期的脑萎缩不能作为评估HAND敏感指标。

总而言之，通过HRMRI有助于发现HIV患者脑体积变化，HAND患者会出现不同程度或不同脑区的体积缩小，但是缺乏大型研究表明HAND患者部分特定脑区出现萎缩，也没有相关研究表明HAND疾病发展与脑区萎缩的关系，因此目前尚不足以用于早期诊断HAND。

2　fMRI

Ogawa等[22]研究发现通过fMRI检测不同脑区血流和氧耗水平[血氧依赖(blood-oxygen-level dependent，BOLD)]可分析大脑活动水平。与氧合血红蛋白相比，脱氧血红蛋白更具有顺磁性，因此，脱氧血红蛋白可以看成是天然的对比剂。脱氧血红蛋白的顺磁性在磁场中会引起横向弛豫时间T2*信号衰减，所以对T2*敏感的磁共振信号会在含氧的血液中显示高信号,而在脱氧的血液中显示低信号。在神经激活时，脑血流增长的速率(50%)远大于脑氧代谢率(5%)，导致神经激活处供应的氧的量远大于消耗的氧的量，即大脑中氧的量过剩，使脱氧血红蛋白比例降低，BOLD 信号增加。

静息态fMRI用于评估受试者在非任务状态下，大脑不同脑区的活动水平[23]。研究[24]显示静息状态下脑内存在“默认网络(default mode network，DMN)”。DMN是当人体不关注外部环境时，脑内特定解剖区域表现出激活状态。当大脑在清醒的静息状态下，如做白日梦和随意思考时、想着他人或自己、回忆过去或规划未来时DMN都会被激活。由于R-fMRI技术不需要受试者做任何事情，只需要平躺不动并保持清醒，因此易于实施，并广泛应用于中枢神经系统疾病，如阿尔茨海默症、自闭症(autism spectrum disorder)等[25]。

任务态fMRI可以用于评估大脑在执行任务时各脑区活动的变化，如处理不同的信息，或者使用不同的思维方式，或者对不同刺激的反应。分析不同任务下各脑区的活动程度有助于理解大脑如何工作以及疾病状态下大脑如何变化。任务态fMRI有多种设计方式，如组块设计、事件相关性设计等。组块设计间接分析不同状态下认知处理过程的不同，但是由于组块设计难以将基线控制在理想水平，所以，某些任务不能完全重复。而事件相关性设计，则更符合现实状态下检测，但是，由于其信号较微弱，统计学效能相对较低。

BOLD-fMRI通过分析神经元活动所引发之血液动力的改变，来评估神经认知障碍。研究人员应用此技术检测HIV阳性人群大脑变化，发现很多异常，例如，与正常对照组相比，部分脑区激活增加，其中包括部分额叶及顶叶皮质、基底节区、扣带回[1,26-29]。HAND患者在神经功能水平可有轻度改变。此外，与普通人群相比，HIV患者较高的BOLD信号，可能与HIV患者为了维持正常脑功能，进行某些重组并调用神经储备有关[26,30]。如果超过大脑储备可能导致HIV患者出现注意力和认知功能障碍。

Chang等[31]发现随着年龄增大，HIV阴性和HIV 阳性正常认知(HIV 阳性、无认知障碍)的受试者，在低注意力负荷任务下表现出注意力网络的左后脑区激活增加(储备，“自下而上”)，并在高注意力负荷任务下，会进一步在注意网络中左后区及前部激活增加(“自上而下”)。HAND患者中仅出现年龄依赖的激活减低。该实验表明，HIV和年龄会协同或交互式加剧不同脑区的激活异常，提示了注意力网络中的一种神经适应机制，可用于弥补下降的神经效率。

3　DTI

弥散(diffusion)是一种分子运动[32]，是分子的随机侧向运动，即布朗运动。在自然条件下，质子的弥散很少受到限制，这时的弥散速度在各个方向上是相等的，称为各向同性。然而，生物体中由于某些屏障的阻碍，质子的随机运动受到限制，这样就形成了对弥散的限制。弥散受到各种因素影响，如颗粒大小和温度，其中最重要的因素是黏度。细胞内外的黏度变化，会引起弥散改变。

扩散张量成像，又称为白质纤维束成像(tractography)是一种测量弥散加权的数学处理方法，定量地评价脑白质的各向异性。DTI反映了大脑白质纤维束(white matter fiber，WMF)中水分子弥散的方向依赖特性，其各向异性分数(fractional anisotropy，FA)图像可以显示大脑白质纤维的结构和各向异性特征。由于DTI对运动伪影算法欠完善，可能出现变形或拉伸，因此，应谨慎使用DWI数据进行高级计算分析。目前，DTI主要用于研究[33]。DTI是一个很好的补充检查，检测HIV导致的细微白质病变，DTI较常规MRI更敏感[26,34]。

由于髓鞘的限制，水分子运动沿着纤维束(纵向)弥散强于垂直方向(径向或横向)。相比于HIV-人群，DTI 发现HAND患者部分脑区表现为白质异常，如FA降低，平均扩散率(mean diffusivity，MD)和径向扩散(radial diffusivity， RD)的增加，轴向扩散(axial diffusivity， AD)异常[21,34-40]，这些研究可能表明脱髓鞘是该病变的病理表现。Leite等[37]发现HIV患者放射冠与胼胝体的完整性有差异。Chen等[39]发现，与对照组相比，HIV非痴呆和HIV痴呆人群在额叶、顶叶、颞叶和枕叶白质，以及胼胝体和内囊，平均DTI、FA、MD、AD和RD有显著差异。这些研究[41]表明在疾病进展期，白质脱髓鞘改变较为突出，痴呆的严重程度和运动速度下降与此相关。Chang等[42]认为MD可能反映神经炎性反应的增加，胼胝体膝部测量MD可能有助于监测HIV脑部感染所致的病变的进展状况。此外，Xuan等[35]发现，在部分区域，如胼胝体膝部、体部及压部，脑室旁白质和额、顶、枕叶白质，以及内囊前、后肢，平均表观弥散系数(mean apparent diffusion coefficient，ADC)值明显增高。但是，也有学者持不同观点。Thurnher等[43]发现虽然HIV患者FA值在胼胝体膝部显著下降，但是与对照组相比，HIV阳性患者在额叶白质、海马区域FA值没有显著下降；HIV阳性组与对照组之间，胼胝体压部FA值也没有显著下降；此外，虽然HIV患者胼胝体膝部ADC值显著增加，但是在其他区域没有显著差异。因此，他们认为，DTI不能辅助诊断早期HIV感染。

4　磁共振波谱成像

MRS是一种无创伤的，可以用于研究活体器官组织代谢、生物化学变化及化合物分析的检查。在相同外加磁场作用下，不同化学环境的同一种核，由于质子所处的化学环境不同，也就是核外电子云密度不同和所受屏蔽作用的不同，因此具有不同的共振频率，从而引起相同质子在磁共振波谱中吸收信号位置的不同，这种现象就称为化学位移(chemical shift)[44]。在医学领域，MRS可以用于研究人体，如脑、肌肉的代谢变化。MRS可以在接近解剖的成像水平上，分析所在横截面区域的代谢物浓度，但是其空间分辨率较低，仍有待进一步发展。MRS广泛用于肿瘤、抑郁症、AD的研究。

MRS可以分析区域内各物质成分组成，从而检测区域内代谢是否发生改变。在HIV阳性患者中，部分脑区出现一些细小的代谢改变，如总胆碱(choline，Cho)和肌醇(myo-inositol，MI)升高， N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、肌酸(creatine，Cr)异常[29,45]。基底节区和后扣带回Cho升高，基底节区NAA升高和额叶白质区MI升高及额叶白质血糖降低[45]。

此外，联合抗反转录治疗(combination antiretroviral therapy，cART)可能也影响代谢。Sailasuta等[45]通过MRS检测部分脑区，分析HIV患者未使用cART和经过ART治疗12个月后脑内代谢物变化。在基线时，基底节区和后扣带回总Cho升高与HIV感染有关，同时额叶白质MI升高和基底节区NAA升高；6个月时，额叶白质NAA，后扣带回Cr降低和额叶灰质MI增加；12个月时，基底节区和额叶灰质 MI增加。相比于正常的认知，在基线时HAND者出现额叶灰质区域MI增高(P=0.014)。在12个月时，HAND+者与HAND-者相比，出现后扣带回Cho升高，以及额叶白质和基底节区谷氨酸降低。

综上，MRS相关研究表明HIV引起部分脑区代谢物改变，同时与HAND具有一定关系，另外抗反转录治疗也会影响脑内代谢物水平。因此，MRS有助于发现HIV患者脑内变化，但仍需要更多研究证实其机制。

5　结论

综上所述，MRI相关研究表明，HIV感染可以引起患者脑内病变，表现为脑区体积缩小，神经兴奋性改变，白质纤维素异常以及脑内代谢物水平改变。这些研究表明，MRI有助于早期发现HAND患者脑内改变，同时MRI研究也有助于监测不同时期脑内改变以及药物治疗的影响。但是，目前尚不足以用于早期诊断HAND，需要更多的研究证实。

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编辑孙超渊

Review for the HIV-associated neurocognitive disorders by magnetic resonance imaging

Zhan Yi, Shi Yuxin*

(DepartmentofRadiology,ShanghaiPublicHealthClinicCenterAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai201508,China)

Human immunodeficiency virus (HIV) can infect the brain tissue through the blood brain barrier, causing central nervous system (CNS) disorders, resulting neurocognitive disorders, that is the HIV-associated neurocognitive disorders (HAND). The traditional diagnosis of HAND is though the detailed the neuropsychological test and clinical follow up, however the sensitivity of it is not enough. The magnetic resonance imaging (MRI) is the major the method of detect the abnormality of the CNS, by the high resolution and multiple imaging technique. Related studies showing, MRI related technique contribute to to early detection of neurocognitive disorder, therefore, this article review the current studies.

human immunodeficiency virus； magnetic resonance imaging； HIV-associated neurocognitive disorders； neurocognitive disorder

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.04.013]

R 81

2016-06-03)

*Corresponding author， E-mail：hiyx828288@163.com

网络出版时间：2016-07-2021∶18网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160714.2118.052.html