四种结缔组织病并发肺动脉高压50例临床分析

高飞，陈志涵，林禾

(福建省立医院，福州350001)



四种结缔组织病并发肺动脉高压50例临床分析

高飞，陈志涵，林禾

(福建省立医院，福州350001)

目的探讨四种常见结缔组织病(CTD)并发肺动脉高压(PAH)患者的临床特点。方法 回顾分析50例CTD并发PAH患者的临床资料，总结其临床表现、心脏超声心动图及免疫学实验室检查特点、主要治疗及预后情况。结果 50例并发PAH的CTD患者中，系统性红斑狼疮(SLE)31例(占7.95 %)，系统性硬化症(SSc)5例(占7.14 %)，混合结缔组织病(MCTD)7例(占10.29 %)，干燥综合征(SS)7例(占3.59%)，对比这四种CTD-PAH患者，SLE和MCTD并发PAH发生率较高，SLE-PAH临床表现轻，多为轻-中度PAH，基础病的积极治疗多能达到较好的临床效果；SSc和MCTD确诊PAH时，心功能更差，多为中-重度PAH患者，且治疗较SLE困难，大多数需要PAH的靶向药物。结论 多种CTD均可并发PAH；SSc及MCTD患者确诊PAH时多为晚期，预后比SLE-PAH差；CTD-PAH患者除重视激素及免疫抑制剂的治疗，对症状重，特别心脏超声提示明显右心功能异常、右心室扩大患者，尽快应用PAH靶向药物。

结缔组织病；肺动脉高压；临床分析

结缔组织病(CTD)是肺动脉高压(PAH)的常见原因，PAH是CTD死亡的最重要原因。现对我院2013～2015年四种常见结缔组织病，包括系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化症(SSc)、混合结缔组织病(MCTD)、干燥综合征(SS)的临床资料进行分析，总结四种CTD-PAH患者的临床特点、治疗方法及转归情况，提高对其的临床认识。

1　资料与方法

1.1临床资料弥漫性CTD患者并发PAH 50例，符合经胸心脏超声心电图(TTE)的PAH诊断标准[1]。排除其他急慢性心肺疾病如风湿性疾病、心肌梗死、慢性阻塞性肺痰病、肺栓塞等。男2例、女48例，年龄(39±15)岁。包括SLE 31例(7.95 %)，SSc 5例(7.14 %)，MCTD 7例(10.29 %)，SS 7例(3.59%)，CTD平均病程8.4年，CTD合并PAH的病程平均5.8个月。上述疾病的诊断均符合美国风湿病学会临床研讨会相关疾病的诊断标准。按肺动脉收缩压程度分为轻度(35～50 mmHg)组20例，中度(51～80 mmHg)组19例，重度(>80 mmHg)组11例。50例患者均行TTE评估PAH，仅有6例患者在心内科协助下行心导管检查。SLE-PAH患者中，男2例、女29例，年龄(32±12)岁。临床表现中出现明显的胸闷、心悸7例，其中2例同时出现明显的右心功能不全，余24例临床表现不突出，均入院常规筛查心电图、胸部X线及TTE时才发现；临床症状明显的7例患者中，WHO心功能分级均为Ⅲ级，重度PAH 6例，其中2例死亡，1例为合并妊娠分娩时死于剖腹产术中，另外1例死于严重肺部感染及心衰；抗核抗体(ANA)阳性27例，抗核糖核蛋白抗体(抗RNP)+ 20例，SSA + 18例，抗心磷脂抗体(ACA)+ 10例，临床中出现雷诺现象8例;合并肺间质病变10例， 系统性红斑狼疮疾病活动度评分(SLEDAI评分)>10分20例。SSc-PAH患者5例，均为女性，年龄(55±14)岁，出现指端雷诺现象5例，其中同时并发指端溃疡4例，合并肺间质病变4例，WHO心功能分级Ⅰ级1例，Ⅳ级4例；PAH轻度1例，中重度4例(均有明显的肺间质病变)；ANA+ 5例，Scl-70 + 4例，ACA + 2例。MCTD-PAH患者7例，均为女性，平均年龄37岁，出现雷诺现象6例，合并肺间质病变2例，WHO心功能分级(Ⅰ～Ⅱ级1例，﹥Ⅱ～Ⅲ级2例，﹥Ⅲ～Ⅳ级4例)；PAH中度4例，重度3例；ANA及抗RNP+均7例，ACA+2例。SS-PAH患者7例，平均年龄66岁，肺间质病变5例，WHO心功能分级：Ⅰ级2例、Ⅱ～Ⅲ级3例、Ⅲ级以上2例(2例患者肺间质病变明显)；PAH轻～中度6例，重度1例；ANA+ 7例，SSA+ 7例，ACA+ 2例

1.2治疗方法及疾病转归31例SLE-PAH患者中，24例患者(入院常规心脏超声发现)给予单纯基础病治疗，包括激素及免疫抑制剂(环磷酰胺、霉酚酸酯、来氟米特)，华法林抗凝，疗效好，心功能改善；另7例患者基础病治疗同时联合西地那非，其中2例同时联合波生坦治疗，存活4例，死亡2例(合并妊娠死亡1例)。

SSc-PAH患者5例，治疗中除1例轻度患者予基础的激素+免疫抑制剂+抗凝治疗外，余4例同时均予波生坦或万他维治疗；随诊中除轻度PAH患者预后好外，其他4例中猝死1例，右心功能改善不明显3例，6 min步行距离评估平均220 m，无法胜任正常的生活。

MCTD-PAH患者7例，除2例轻度PAH患者予基础的激素+免疫抑制剂+抗凝治疗外，余5例均予波生坦或万他维治疗，其中同时联合西地那非3例；死亡2例(均属重度组)，猝死1例，因合并妊娠病情加重分娩后死亡1例，余5例症状及生化指标、6 min步行试验均好转。

SS-PAH患者7例均予基础病治疗，病情均明显改善，重度PAH(心脏超声估测压力 85 mmHg)患者1例，入院初WHO心功能分级为Ⅲ级，6 min步行距离290 m，激素、免疫抑制剂及抗凝、利尿治疗后心功能改善，3个月后再次评估，6 min步行距离达350 m，PAH下降至30 mmHg。

2　讨论

CTD相关PAH是风湿科医生必须面临的新挑战。任何CTD均可能并发PAH，东西方CTD-PAH患者的构成不同，西方最常见的是SSc-PAH[2,3]，而我国CTD-PAH患者中以SLE为主，占49%，其他依次为SS、大动脉炎、MCTD、SSc等，其中SSc患者仅占6%[4]。本组分析四种常见CTD-PAH病例中，SLE和MCTD并发PAH的比例高，尤其是SLE患者病例数最多，与国内情况相似。

CTD-PAH早期临床症状为活动耐量的下降、胸闷、心悸、呼吸困难，最终发生右心衰竭，这些症状不特异，易与CTD本身的临床症状相混淆，早期诊断困难。本组50例CTD-PAH，33例(66.0%)为入院常规TTE筛查时发现PAH，说明CTD-PAH发病隐匿，为了早期诊断，临床工作中除重视患者有无这些非特异的临床症状外，还要关注CTD易发PAH的相关临床表现。有研究[5]结果提示SLE病情活动(尤其存在心包炎、胸膜炎)、抗RNP抗体阳性、雷诺现象、ACA抗体阳性的患者为SLE-PAH的高危患者。本组31例SLE-PAH患者，有20例发现PAH时SLEDAI评分提示疾病活动，8例有雷诺现象，抗RNP抗体(66.7%)及ACA(50.0%)阳性率高。同样SSc患者存在毛细血管扩张、胃食道反流、雷诺现象、抗着丝点抗体阳性、肺间质病变为SSc相关PAH的高危患者[6]。本组5例SSc-PAH患者肺间质病变、雷诺现象发生率均>80%。本组SS-PAH患者肺间质病变突出，可能和其主要发病机制与间质性肺病导致的低氧性血管收缩和血管重塑有关[7]。提示合并间质性肺病的SS患者更要重视PAH的筛查。

文献报道WHO心功能的分级决定PAH生存率，早期积极的筛查可发现更多心功能Ⅰ/Ⅱ级的患者，早期治疗，明显改善预后[8]。临床筛查可利用胸片、心电图、TTE、右心导管。右心导管检查是确诊PAH的金标准，因其有创性，患者不易接受，不适合普遍开展，文献[9]报道TTE估测肺动脉压力>40 mmHg时与右心导管检测值符合率高，2015年ESC指南[10]建议疑似PAH时，TTE是首选的无创检查。本组也只有6例患者行右心导管检查，大部分CTD-PAH的诊断是基于临床症状及心脏超声明确诊断。中国SLE-PAH常见，人数多，对SLE患者均进行PAH筛查不现实，故建议有PAH相关症状的SLE患者，应尽快筛查；有SLE相关PAH高危因素患者，要求6～12个月进行PAH筛查。对于SSc患者2015年ESC指南建议，无论有无PAH临床症状，每年进行1次心脏超声筛查PAH。

不同CTD-PAH对治疗反应与预后均不同[11]。SLE-PAH早期发病机制主要为自身免疫反应及炎症[12]。早期针对SLE进行免疫抑制治疗，可有效阻止PAH的进展，甚至逆转病情[13]。本组77.4%的SLE-PAH患者为早期筛查的心功能Ⅰ/Ⅱ级患者，仅SLE的本病治疗，即达到PAH临床缓解。而SSc及MCTD患者并发PAH时，病理学特点表现为肺血管内膜弥漫增生、管腔狭窄[14,15]。发现PAH时多数心功能差，预后差，单纯免疫治疗不可能解决问题。本组这两类CTD-PAH患者共12例，11例发现PAH时心功能>Ⅲ级，PAH属中重度，对此类患者建议早期靶向药物治疗。本组SS-PAH大多属轻～中度PAH，基础病治疗均达到良好疗效。

2015年ESC指南建议根据心功能评估情况选择靶向药物，对于Ⅲ/Ⅳ级心功能患者，初始即可联合治疗[10]。本组15例重度PAH患者中，联合靶向药物治疗13例，长期生存10例。故对于心功能差，特别TTE提示明显的右心功能异常、右心室扩大的患者，建议尽快联合靶向药物治疗，可改善预后。

CTD-PAH多为女性患者，有强烈的生育欲望，病情未控制情况下，特别重度PAH患者，PAH妊娠病死率可高达50%，此类患者要强调避免妊娠。本文2例CTD患者(1例SLE，1例MCTD)擅自妊娠均死亡，教训惨重。

[1] Simonneau G，Galie N，Rubin LJ，et al. Clinical classification of pulmonary hypertension[J]. J Am Coll Cardiol，2004，43(Suppl)：5-12.

[2] Condliffe R, Kiely DG, Peacock AJ, et al. Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009,179(2):151-157.

[3] Mukerjee D, St George D, Coleiro B, et al. Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach[J]. Ann Rheum Dis, 2003,62(11):1088-1093.

[4] Hao YJ, Jiang X, Zhou W, et al. Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in Chinese patients[J]. Eur Respir J, 2014,44(4):963-972.

[5] Al Hamzi H, Alhaymouni B, Al shaikh A, et al. Outcome of adult saudi patients with chilclhood-onset systemic lupus erythematosus[J]. Clin Exp Rheumatol, 2014,32(6):984-988.

[6] Huang J, Li M, Tian Z, et al. Clinical and laboratory characteristics of systemic sclerosis patients with systemic lupus erythematosus[J]. Lupus, 2014,23(10):1085-1091.

[7] Patel NM, Lederer DJ, Borezuk AC, et al. Pulmonary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. J Chest, 2007,132(3):998-1006.

[8] Galiè N, Rubin LJ, Hoeper MM, et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2008,371(9630):2093-2100.

[9] 张巍，鲍春德，顾越英,等.系统性红斑狼疮继发肺动脉高压35例患者的2年随访结果[J].上海医学，2007,30(8):612-614.

[10] Galie N, Humbert M, Vachiery J, et al. 2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension[J]. Eur Respir J, 2015,46(4):903-957.

[11] Chung L, Liu J, Parsons L, Hassoun PM, et al. Characterization of connesctive tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension from REVEAL: identifying systemic sclerosis as a unique phenotype[J]. Chest, 2010,138(6):1383-1394.

[12] 张卓莉.系统性红斑狼疮相关肺动脉高压[J].中国实用内科杂志,2015,35(10)：807-809.

[13] 国家风湿病数据中心，中国系统性红斑狼疮研究协作组.中国成人系统性红斑狼疮相关肺动脉高压诊治共识[J].中国实用内科杂志,2015,54(1):81-86.

[14] 石宇红,李茹,陈适,等.91例混合性结缔组织病的临床特点及转归[J].北京大学学报(医学版)，2012,44(2):270-274．

[15] Dorfmüller P, Humbert M, Perros F, et al. Fibrous remodeling of the pulmonary venous system in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases[J]. Hum Pathol, 2007，38(6)：893-902．

高飞(E-mail：13665013469@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.29.029

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1002-266X(2016)29-0081-03

2015-12-14)