持续性房颤患者血清糖基化终末产物水平变化及意义

陈淼，武星，王国兴

(首都医科大学附属北京友谊医院，北京100050)

持续性房颤患者血清糖基化终末产物水平变化及意义

陈淼，武星，王国兴

(首都医科大学附属北京友谊医院，北京100050)

目的 观察持续性房颤患者血清糖基化终末产物(AGEs)水平变化，探讨其临床意义。方法 选取持续性房颤患者70例，入院时检测血清AGEs，以所有患者血清AGEs水平的平均值为分界点分为低AGEs(<98.25 ng/mL)组38例和高AGEs(≥98.25 ng/mL)组32例，检测左心房直径；出院后随访12个月，统计两组房颤发生次数及进展为永久性房颤的例数。结果 低AGEs组及高AGEs组入院时左心房直径分别为(30.01±4.17)、(34.93±4.93)mm，两组比较P<0.01；血清AGEs水平与左心房直径呈正相关(r=0.36，P<0.01)。全部患者完成12个月随访，无死亡病例；低AGEs组及高AGEs组房颤发生次数分别为(4.44±1.33)、(5.43±1.76)次，两组比较P<0.05；分别有4例(10.5%)、9例(28.1%)进展为永久性房颤，两组比较P<0.05。结论 持续性房颤患者血清AGEs水平升高，血清AGEs水平>98.25 ng/mL可作为持续性房颤疾病进展的标志。

持续性房颤；永久性房颤；糖基化终末产物；左心房直径

机体内富含醛基的葡萄糖、果糖等与富含氨基的多种氨基酸、蛋白质分子可发生缩合反应，产生高活性的羟基化合物，进而与蛋白质的自由氨基发生凝聚，生成不可逆的终末产物，即糖基化终末产物(AGEs)[1]。研究发现，糖尿病患者AGEs水平及沉积速度显著高于正常人[2]；心房颤动(简称房颤)患者血清AGEs水平升高，且AGEs水平升高是房颤发生的危险因素之一[3,4]；血清AGEs水平与左心房直径呈正相关[5]；左心耳AGEs含量与心房纤维化程度明显相关[6]。本研究观察持续性房颤患者血清AGEs水平，探讨其临床意义。

1 临床资料

1.1 基本资料 研究对象为2012～2013年我院收治的首次诊断为持续性房颤患者70例，男49例、女21例，年龄50～60(54.7±2.7)岁；房颤持续时间为(2.54±1.52)个月。原发疾病为高血压45例，病程(3.23±1.25)年；冠心病25例，病程(4.30±2.42)年。饮酒(>15 g/d)51例、吸烟(连续或累积吸烟≥6个月，>2支/d)26例。房颤诊断标准：P波消失，代之以大小不等、形状各异、间隔不等、不规则的细小f波，频率一般为350～600次/min，f波间无等电位线存在。持续性房颤诊断标准为房颤持续时间>7天[7]。排除既往房颤史、房颤持续时间<7天、房颤不能转复、糖尿病、甲亢、慢性心功能衰竭、风湿免疫系统疾病、严重肝肾功能不全及口服激素、既往射频消融史者。

1.2 检查项目及结果 患者入院后进行常规心电图、胸片、肝肾功能、血脂、血压等检查，采用VEVO 2100高清成像超声心动仪(Visual Sonics, Toronto, Canada)测定左心室射血分数(LVEF)为(57.7±4.6)%，左心房直径为(32.26±5.13)mm。患者入院时均采集空腹静脉血5 mL，分离血清，采用荧光光度计法检测血清AGEs水平为(98.25±25.29)ng/mL。血清AGEs水平与左心房直径呈正相关(r=0.36，P<0.01)。以所有患者血清AGEs水平的平均值98.25 ng/mL为分界点，将患者分为低AGEs(<98.25 ng/mL)组38例和高AGEs(≥98.25 ng/mL)组32例，其入院时血清AGEs水平分别为(83.7±13.1)、(115.5±25.6)ng/mL，左心房直径分别为(30.01±4.17)、(34.93±4.93)mm，两组比较P均<0.01；两组性别、年龄、血压、血脂、吸烟及饮酒史等比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.3 治疗及转归 两组均口服盐酸胺碘酮片(可达龙)200 mg/次，3次/d，连续给药7天；然后改为200 mg/次，2次/d，连续给药14天；然后改为200 mg/次，1次/d，维持治疗。两组给药4周内均转复成功(心律转为窦性心律并维持1周以上)。低AGEs组及高AGEs组转复时间分别为给药后(5.45±1.15)、(6.03±2.03)d，两组比较P>0.05。

1.4 随访 出院后随访12个月，嘱患者出现持续心慌、心悸时立即就诊，并行12导联心电图检查。一旦确诊房颤，给予胺碘酮转复房颤；如出现血流动力学不稳定房颤(血压低于90/60 mmHg并出现休克症状)，立即给予电转复；转复失败者治疗策略改为控制心室率，并判定为发生永久性房颤。全部患者完成12个月随访，无死亡病例；低AGEs组及高AGEs组房颤发生次数分别为(4.44±1.33)、(5.43±1.76)次，两组比较P<0.05；低AGEs组4例(10.5%)、高AGEs组9例(28.1%)进展为永久性房颤，两组比较P<0.05。

2 讨论

房颤是临床常见的心律失常之一，结构重构在房颤启动和维持过程中发挥关键作用，其发生机制主要是心房肌纤维化，临床表现为心房扩大，其发展比电重构缓慢。纤维化可机械性地打乱心房肌细胞纵向连接，引起区域传导能力不均衡，并增加成纤维细胞-心肌细胞间的接触，从而干扰兴奋传导，增加心房自发异位兴奋[8]。大部分促发房颤的因素最终都能引起心房扩大及纤维化，而房颤本身也会进一步导致心房纤维化，影响心房有效不应期、动作电位时程及膜上离子通道表达，从而使房颤难以转复为窦性心律。因此，心房扩大是持续性房颤进展为永久性房颤的重要原因[9]。

研究发现，糖尿病患者通过降低AGEs水平可以缩短房颤持续时间，降低持续性房颤的发生率[10]。沉积于心血管组织的AGEs在糖尿病心肌纤维化、心房结构重塑的发生、发展过程中发挥重要作用[11]。临床及动物研究发现，血清AGEs水平与心脏纤维化明显相关[12]。AGEs可与细胞表面的AGEs受体(RAGE)结合产生生物学作用。RAGE属于免疫球蛋白超家族受体，多种细胞上均有RAGE表达，如内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、成纤维细胞等，RAGE启动子位点存在核因子κB(NF-κB)结合位点，因此其可能参与炎症瀑布反应和细胞增殖[13]。血清和组织中高水平的AGEs激活RAGE后可诱导多个细胞内信号通路，包括激活尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH)进而诱导氧自由基生成，激活MAPK-ERK1/2和MAPK-p38通路，促进NF-κB表达等[14]。这些信号通路参与多个糖尿病并发症(动脉粥样硬化、心血管疾病、糖尿病肾病和慢性炎症等)的病理生理过程[15]。AGE-RAGE途径激活细胞外信号调节激酶(ERK1/2)是AGEs参与心肌纤维化的主要机制[16]。目前关于AGEs与心房肌纤维化的研究不多，Kato等[17]发现，糖尿病大鼠结缔组织生长因子(CTGF)表达是正常对照组的3倍，且糖尿病大鼠心房存在明显的结构改变，包括弥漫纤维化、大量AGEs沉积和RAGE过度表达，提示激活AGE-RAGE轴可通过ERK1/2-CTGF途径促进心房结构重塑。还有研究发现，激活AGE-RAGE轴能够通过MAPK 途径刺激与心房纤维化、心房扩大密切相关的基质金属蛋白酶的表达[18]。

Yoshida等[19]以2型糖尿病患者血清AGEs平均值(100 ng/mL)进行分组，发现血清AGEs>100 ng/mL组心血管疾病发生率明显升高。本研究为排除血糖的干扰，选择不伴有糖尿病的持续性房颤患者为研究对象。本研究结果显示，低AGEs组左心房直径明显小于高AGEs组，且血清AGEs水平与左心房直径呈正相关；随访12个月，低AGEs组房颤发作次数明显低于高AGEs组，低AGEs组进展为永久性房颤例数少于高AGEs组；提示血清AGEs水平升高可促进持续性房颤的进展；增加左心房直径，进而参与心房纤维化与结构重塑可能是其作用机制。但本研究例数少，仅为小规模临床试验，ACEs参与持续性房颤进展的确切机制有待进一步探讨。

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北京市自然科学基金资助项目(7144204)。

王国兴(E-mail: 13520240749@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.28.026

R541.7

B

1002-266X(2016)28-0073-03

2016-01-06)