高血压患者血清TLR4、HMW-ADP水平变化及其对靶器官损伤和降压疗效的影响

龙欣光，王昭军，沈俊飞，张保海，赵建伟，袁国跃，王苏

(江苏大学附属医院，江苏镇江212001)

高血压患者血清TLR4、HMW-ADP水平变化及其对靶器官损伤和降压疗效的影响

龙欣光，王昭军，沈俊飞，张保海，赵建伟，袁国跃，王苏

(江苏大学附属医院，江苏镇江212001)

目的 观察高血压患者血清Toll样受体4 (TLR4) 与高分子量脂联素(HMW-ADP) 的水平变化，探讨其对靶器官损伤及降压疗效的影响。方法 选择新诊断为原发性高血压1、2、3级的患者各50例，同时选择血压正常者50例作对照。于应用降压药物前空腹抽取外周静脉血，采用ELISA检测血清TLR4、HMW-ADP，分析高血压患者血清TLR4、HMW-ADP水平的相关性及其与高血压患者血压水平、靶器官损害的关系。6个月后随访患者血压控制情况。结果 高血压1、2、3级患者的血清 TLR4水平分别为(14.51±4.37)、(23.57±6.05)、(36.41±7.68) ng/mL，与血压正常者的(7.77±3.24)ng/mL相比，P均<0.01 。高血压1、2、3级患者的血清HMW-ADP水平分别为(7.48±1.33) 、(5.48±1.21)、 (3.44±1.04) mg/L，与血压正常者的(11.36±3.20)mg/L相比，P均<0.01。高血压患者血清TLR4水平与HMW-ADP水平呈负相关(r=-0.782，P<0.05)。血清TLR4水平和HMW-ADP水平均为高血压患者平均动脉压(B值分别为0.408、-2.51，P均<0.01)和靶器官损害(OR分别为1.335、0.717，P均<0.05)的独立影响因素。治疗前血清TLR4水平是影响高血压患者6个月后降压效果的重要因素(P<0.05)。结论 高血压患者血清TLR4水平升高、HMW-ADP水平降低，TLR4介导的炎症反应增强和保护因素HMW-ADP的降低可能是高血压发生发展的重要机制，二者是高血压患者靶器官损害的独立影响因素，治疗前血清TLR4水平可影响近期降压疗效。

血压；高血压；原发性高血压；Toll样受体4；高分子量脂联素；靶器官损伤

Toll样受体(TLR)，尤其是TLR4 介导的炎症与原发性高血压关系密切。TLR4可通过识别配体激活核因子κB (NF-κB)，最终诱导促炎性因子如白细胞介素6 (IL-6)、肿瘤坏死因子α (TNF-α) 和C反应蛋白(CRP)的产生，进而在高血压的病理改变中发挥重要作用[1]。脂联素(ADP)是近年发现的一种由脂肪细胞特异性分泌的蛋白，具有调节脂质代谢、抗动脉粥样硬化及抗炎作用。高分子量ADP(HMW-ADP)是ADP代谢作用的主要活性形式，与心血管疾病关系密切[2]。但有关高血压患者血清TLR4与HMW-ADP 的水平变化及其对靶器官损伤和降压疗效的影响目前尚未见报道，我们对此进行了观察，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 随机选择2015年12月～2016年3月在江苏大学附属医院住院的未经治疗的高血压1、2、3级患者各50例(高血压1、2、3级组)，其平均动脉压分别为(110.24±4.28) 、(122.32±5.38)、(148.09±9.75)mmHg；高血压1级组男26例、女24例，年龄 (57.5±6.3)岁；高血压2级组男24例、女26例，年龄 (58.3±5.7)岁；高血压3级组男26例、女24例，年龄 (59.7±5.4)岁。高血压的诊断符合2010年《中国高血压防治指南》中的诊断标准，排除各种继发性高血压、急慢性感染性疾病、糖尿病等内分泌疾病、肿瘤、手术、严重创伤等应激状态、自身免疫性疾病、服用影响免疫反应药物的患者。同时选择血压正常者50例作对照(对照组)，男25、女25例，年龄(58.1±5.8)岁，平均动脉压为(89.36±10.45)mmHg。高血压1、2、3级组与对照组的性别、年龄有可比性；各组血脂、血糖、血肌酐水平在正常范围。

1.2 血清TLR4、HMW-ADP检测 高血压1、2、3级组入院确诊后，于开始降压治疗前空腹8～12 h晨起抽取静脉血5 mL，对照组统一空腹8～12 h晨起抽取静脉血5 mL。2～3 mL静脉血静置1 h后，3 000 r/min离心10 min，分离血清，-80 ℃冰箱保存，采用ELISA法测定血清TLR4、HMW-ADP。其余静脉血用免疫比浊法测定血清CRP。

1.3 高血压靶器官受损判断 ①左心室肥厚：心电图、心脏超声检查证实。②动脉壁增厚：超声检查证实颈动脉内膜中层厚度≥0.9 mm或周围血管有动脉粥样硬化斑块。③血肌酐轻度上升：男115～133 μmol/L，女107～124 μmol/L。④微量白蛋白尿：24 h尿白蛋白30～300 mg。⑤脑卒中，脑出血，短暂性脑缺血发作。⑥心绞痛，心肌梗死。⑦高血压视网膜病变。

1.4 降压治疗及随访 高血压1、2、3级组确诊并抽取静脉血后接受最优降压治疗，包括高血压健康宣教、饮食控制和药物治疗等。主要药物包括硝苯地平控释片、盐酸贝那普利和氢氯噻嗪。治疗6个月后进行门诊或电话随访，记录治疗后最近1次血压值，并计算平均动脉压的下降值。

2 结果

2.1 各组血清TLR4、HMW -ADP、CRP水平比较 高血压1、2、3级组的血清 TLR4水平分别为(14.51±4.37)、(23.57±6.05)、(36.41±7.68) ng/mL，与对照组的(7.77±3.24)ng/mL相比，P均<0.01；高血压1、2、3级组两两相比 ，P均<0.01。

高血压1、2、3级组的血清HMW-ADP水平分别为(7.48±1.33) 、(5.48±1.21)、 (3.44±1.04) mg/L，与对照组的(11.36±3.20)mg/L相比，P均<0.01；高血压1、2、3级组两两相比 ，P均<0.01。

高血压1、2、3级组的血清CRP水平分别为(4.50±1.23)、(6.19±1.00)、(8.69±1.53)mg/L，与对照组的(3.71±1.59)mg/L相比，P均<0.01；高血压1、2、3级组两两相比 ，P均<0.01。

高血压1、2、3级组患者血清TLR4水平与HMW-ADP水平呈负相关(r=-0.782，P<0.05)。

2.2 高血压1、2、3级组血清TLR4、HMW-ADP水平与靶器官受损的关系 合并靶器官受损者，高血压1级组有5例，高血压2级组有12例，高血压3级组有22例，组间相比，P<0.05。 以有无靶器官受损为因变量，以血清TLR4、HMW-ADP、CRP水平及患者年龄、性别等为自变量进行Logistic回归分析，结果显示血清TLR4、HMW-ADP水平为高血压靶器官受损的影响因子(OR分别为1.335、0.717，P均<0.05)。

2.3 高血压1、2、3级组血清TLR4、HMW-ADP水平与血压水平及降压疗效的关系 以高血压患者平均动脉压为因变量，以血清TLR4、HMW-ADP、年龄、性别等为自变量进行多元线性逐步回归分析显示，血清TLR4、HMW-ADP、CRP水平均为高血压患者平均动脉压的独立影响因素(B值分别为0.408、-2.51、2.091，P均<0.01)。

经过6个月的降压治疗后，高血压1、2、3级组平均动脉压分别下降(33.73±4.38)、(32.50±3.35)、(29.60±4.43)mmHg。以6个月后各组血压下降值为因变量，以血清TLR4、HMW-ADP水平及患者年龄、性别等为自变量进行多元线性逐步回归分析，结果显示血清TLR4水平与硝苯地平控释片的降压效果有关(B值为-0.227，P<0.05)，血清CRP、TLR4水平与硝苯地平控释片和盐酸贝那普利的联合降压效果有关(B值分别为-1.193、-0.154，P均<0.01)，血清TLR4水平与硝苯地平控释片、盐酸贝那普利、氢氯噻嗪的联合降压效果有关(B值为-0.204，P<0.05)。

3 讨论

目前认为，TLR4介导的炎症反应与高血压病的发生发展密切相关[3]。研究[4]表明，血压水平的升高与血清IL-6等炎症因子水平呈正相关。Bomfim等[5]证实，15 周龄的自发性高血压大鼠，其肠系膜阻力动脉的TLR4、IL-6表达升高。本研究显示，高血压1、2、3级患者血清TLR4水平均高于对照组，与冯俊等[6]报道一致。TLR4导致高血压的机制：① TLR4在识别配体后发生构像变化，募集下游的信号分子，激活NF-κB，最终产生IL-6、TNF-α等大量炎症因子，进而启动血管的炎症应答[7]。② TLR4可抑制内皮型一氧化氮(NO)合酶，进而减少NO生成,而NO作为重要的内皮舒张因子可使血管舒张[1]。③TLR4可诱导内皮细胞产生内皮素(ET)[1]，ET具有强烈而持久的缩血管和促进细胞增殖、肥大的效应。

BMI作为衡量体质量的重要指标，其数值越大则高血压发病风险越高[8]。有研究[9]发现，随着BMI水平的增加,人的收缩压和舒张压均值逐渐增高。肥胖症患者可通过体内TLR4信号通路的激活，导致炎症因子水平上调[10]。

ADP是近年发现的一种由脂肪细胞分泌的蛋白质，血液中的ADP主要以3种多聚物形式存在:低分子质量三聚体，中间分子量六聚体， HMW ADP。HMW -ADP是ADP代谢作用的主要活性形式。Kishida等[11]发现，肥胖人群血清HMW-ADP水平与内脏脂肪面积呈负相关。高血压病患者存在不同程度的低ADP现象[12，13]，其机制可能有以下几方面：①与TLR4相反，HMW-ADP可抑制NF-κB，减少IL-6、CRP等炎症因子合成，减轻血管炎症反应[12]。 ② HMW-ADP可调节内皮细胞功能，增加NO合成，舒张血管[13]。③ 胰岛素抵抗也可以导致高血压发生，而HMW-ADP可以改善胰岛素抵抗，进而减轻和延缓高血压的发生[14]。本研究发现，高血压病患者血清HMW-ADP水平降低，HMW-ADP水平与TLR4水平呈负相关，TLR4、HMW-ADP、CRP均是其平均动脉压的影响因素；而对于高血压病患者治疗6个月后的血压下降水平，TLR4是惟一影响因素。 此外，本研究发现，TLR4和HMW-ADP是高血压病患者靶器官受损的独立影响因子，进一步证明两者参与高血压的发生发展。其中，TLR4是损害因素，HMW ADP则为保护因素。

总之，本研究结果显示，高血压患者血清TLR4水平升高、HMW-ADP水平降低，TLR4 水平与HMW-ADP水平呈负相关；血清TLR4水平是高血压患者平均动脉压及治疗6个月后血压下降水平的影响因素。TLR4高表达和炎症反应参与了高血压病的发生发展，而HMW-ADP可抵消其对高血压患者靶器官的损害。阻断TLR4或促进HMW -ADP的表达，可能会成为高血压病防治的新思路[15]。

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镇江市重点(医卫)科研项目(SH2015029)。

王昭军(E-mail: doctorwang1965@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.47.017

R544.1

B

1002-266X(2016)47-0058-03

2016-08-10)