对麻省总医院一烧伤文献的重新分析——高度疑似脑脂肪栓塞2例

张海鹏，张效云，杜长生，吴士文，郭全义，曾伏虎，李玉清，李新兵

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对麻省总医院一烧伤文献的重新分析
——高度疑似脑脂肪栓塞2例

张海鹏1，张效云2，杜长生3，吴士文3，郭全义4，曾伏虎5，李玉清1，李新兵1

脂肪栓塞综合征；烧伤；脑桥中央髓鞘溶解症；渗透性脱髓鞘综合征

脂肪栓塞综合征（fat embolism syndrom，FES）的主要临床问题依然是漏诊和误诊[1,2]。兹对哈佛大学麻省总医院作者及西储大学克利夫兰市总医院作者合著的文献[3]的“脑桥中央髓鞘溶解症（central pontine myelinolysis，CPM）”10例尸检结果进行重新分析，以期引起对烧伤并发的FES的进一步重视。

1 文献[3]10例尸检的神经病理学发现

全部10例CPM患者基底脑桥受累。8例受累区位于脑桥的峡部和喙端两部分。在例2和例9，受累区更广：脑桥基底全长、脑桥被盖和脑桥外部位也受影响；受累的被盖区域包括中央-被盖束、内侧丘系、和外展神经核的神经纤维（轴索内），脑桥外区域包括小脑中脚、辐射冠和大脑半球的皮质下白质。在所有患者脑桥基底的横向纤维的深层受累。4例纵向的皮质脊髓束和皮质脑桥束被累及，而且这些病变区处于脑桥中央并对称地发布在脑桥两侧。

几个小受累区局限在同一束神经纤维之内，且被完好的纤维环绕（属束内域）；而大的受累区由上述的小受累区汇合而成。此外，还发现了单独的与上述同质的大的受累区，其中很多病变有脱髓鞘的特征，髓鞘的脱失远比轴索严重。然而，在一些病变中，轴索脱失和髓鞘脱失程度相当，而且好多白质束内病变显示清晰的凝固性坏死——同时有全部组织成分的破坏。7例的脑桥灰质正常。在这些区域内观察到嗜伊红（嗜酸性）的神经元呈现出小丛集、神经细胞轻度脱失和神经纤维网海绵样的小焦点。

在例1的病变区许多反应性巨噬细胞和星形细胞是显而易见的；而在其他患者的病变区存在显著的轴索回缩球、活化的巨噬细胞和反应性星形细胞的轻度浸润；少突胶质细胞已经消失，另外观察到结构性星形细胞的核破裂，且没有炎症反应。个别患者脑桥病变区与脑桥外病变区在组织学上是完全相同的，提示这二者是同时期发病的结果。

2 讨论

2.1 文献[3]的例2和例9：高度疑似烧伤并发的脑脂肪栓塞

纵观上述10例病理所见，其中只有“纵向的皮质脊髓束和皮质脑桥束被累及；这些病变区处于脑桥中央并对称地发布在脑桥两侧”的4例是CPM的典型受累区域，结合“很多病变有脱髓鞘的特征，髓鞘的脱失远比轴索严重”、“在其他患者病变区，存在显著的轴索回缩球、活化的巨噬细胞和反应性星形细胞的轻度浸润。少突胶质细胞已经消失，观察到结构性星形细胞的核破裂，且没有炎症反应”的病理特征，这4例CPM诊断（亚临床或临床）成立，但只有1例有相应临床表现。其他6例虽也脑桥基底受累，但并不一定是CPM。此外，“病变区许多反应性巨噬细胞和星形细胞显而易见”的例1，应可排除CPM。

严重烧伤是FES的病因之一[4-8]。脑脂肪栓塞虽可累及大脑皮质等多个部位，但以脑白质受累最著、典型[9,10]，解放军总医院1988年报告的一例胫、腓骨骨折并发的脑脂肪栓塞，病理学所见即累及双侧皮质下白质（半卵圆中心）及基底核和脑干白质（镜下见皮质下白质内大片髓鞘脱失区，包括点、片状坏死灶、中脑、脑桥、延髓各切面沿皮质脊髓束走行见锥体束髓鞘崩解，伴格子细胞及少量星形胶质细胞反应）[9]。瑞士Stienen等[11]报告的一例多发性长骨骨折并发的脑脂肪栓塞，MRI显示弥漫的腔隙性病变：脑室周围、皮质下和深白质显著。而这些白质病变在脑脂肪栓塞的亚急性期（5～14 d）尤为显著[12]。

文献[3]的例2和例9“脑桥基底全长、脑桥被盖和脑桥外部位也受影响；受累的被盖区域包括中央-被盖束、内侧丘系、和外展神经核的神经纤维（轴索内），脑桥外区域包括小脑中脚、辐射冠和大脑半球的皮质下白质”，从定位上，是脑脂肪栓塞较典型的受累部位；从病理性质上，“然而，在一些病变中，轴索脱失和髓鞘脱失程度相当，而且好多白质束内病变显示清晰的凝固性坏死——同时有全部组织成分的破坏”，也符合脑脂肪栓塞的白质束坏死灶，因此这两例（例2和例9）高度疑似烧伤并发的脑脂肪栓塞。但原文[3]不仅没有油红O染色的病理学检查，而且对与脑脂肪栓塞的鉴别也未做任何讨论。

2.2 关于FES（肺和/或脑脂肪栓塞）

FES即肺和/或脑脂肪栓塞。脑脂肪栓塞的临床表现可有意识模糊、嗜睡、癫痫、失语、失用、视野缺损、瞳孔改变、去皮质状态等，多发生在肺脂肪栓塞的呼吸窘迫症状之后[13]，甚少数延髓脂肪栓塞患者因血管调节中枢功能障碍可发生急性脑肿胀[14]。脑脂肪栓塞除血管栓塞效应外，很可能还有局部高浓度的游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）的毒性作用[15]，FFA系脂肪栓子的主要成分甘油三酯在脂肪酶作用下分解而来。需注意的是，由于脂肪栓子的密度小于血液，其进入左右脑动脉的几率并不相同，因而左右脑的受累面一般并不对称[14,8]。

长骨骨折是FES的首要病因。不少文献认为骨盆骨折也是FES的主要病因[12]，但笔者认为，粉碎性骨盆骨折的呼吸窘迫综合征优先考虑失血性休克的“休克肺”表现[1]。关于长骨骨折髓脂进入静脉的动力，Gossling等[16]认为系骨折瞬间的髓腔内高压，但骨变形产生的高压瞬间的髓内静脉并未破裂，而骨折后则髓内高压已经释放，因此，笔者考虑动力很可能是骨折瞬间的髓腔内高压于骨折后反弹的负压，但仍有待于进一步研究。

以骨髓组织为栓源的肺栓塞的动力学，区别于典型性FES，在其血液系肿瘤等（非创伤）所致骨髓坏死中：坏死后的感染导致髓内压增高对于骨髓造血组织等或大块的髓脂进入静脉（超出自然静脉回流的尺度）来说或许是必要的[1]，而麻省总医院[17]报道的骨髓坏死个案本身也有可能是坏死性骨髓炎的结果。莱斯特皇家医院[18]报道的病例白细胞高达19.4×109/L，客观上，提示化脓性感染而支持上述的以骨髓组织为栓源的暴发性脂肪栓塞动力学[1]。

创伤性脂肪栓塞的亚临床病例（氧分压下降而无显著呼吸窘迫或脑功能障碍），在一些长骨等骨折资料中已超一半[19,20]，因此对长骨骨折患者的早期监测十分重要。其中血甘油三酯检测也有一定意义，当同时出现酮尿时可作为干预时机[21-23]。

2.3 关于“渗透性脱髓鞘综合征（osmotic demyelination syndrome，ODS）”

CPM自1970年代后期被联系于低血钠的快速纠正，约10年后又拓展至ODS[24]，文献[3]的大宗样本研究出现于“ODS”“概念”问世2年之际，将血钠快速纠正引起渗透压变化扩展到高渗透压[血液渗透压=2([Na]+[K])+血糖（mg/dL）/18+血尿素氮[3]，似乎旨在进一步扩大脱髓鞘的渗透性的外延。但139例患者中10例出现高渗，肯定的临床型CPM仅1例（见前述）。即使是低血钠的快速纠正，2007年一组22例前瞻研究结果亦尚未见低钠纠正速度与CPM相关的统计学意义[25]。笔者对2006～2011年的“ODS”病例分析发现，严重的低钠血症（90～105 mmol/L）主要为呕吐所致，伴随着显著的低血钾与低钾性肌麻痹及碱中毒性脑病[26,27]，这种低钾性肌麻痹表现为深反射减弱（区别于CPM的深反射亢进），此为文献[25]的“CPM”与低血钾的关联的解释提供一个新的视角[27]，亚临床性CPM（MRI显示阳性）并不罕见[27]。临床上应进一步重视CPM的鉴别诊断。单纯补充血钠可增加血钾排泄而加重低钾性肌麻痹[27]。

糖尿病也是维生素B1缺乏的较常见的病因，因此文献[3]认为因高血糖渗透性而发生CPM（维生素B1缺乏/酒精中毒的系列神经系统并发症之一[28]）当然并非很罕见，但与渗透压却不一定呈强相关。解放军总医院黄克维先生最晚在1960年代就已经揭示出酒精中毒性神经疾患主要原因是酒精性胃肠炎引起的维生素B1缺乏所致[27]，因此只有补充足量维生素B1后的快速纠正血钠的实验，方可明确快速纠正血钠引起的渗透压改变与CPM发生的相关性[27]。即使以20%的高渗性甘露醇对血液渗透压的改变，尚未见发生CPM的病例报告[27]。

2.4 关于烧伤是否易发CPM

在文献[3]的139例烧伤患者中，10例被认为并发CPM，“烧伤象酒精中毒一样易发CPM”是文献[3]的主要结论之一。然而，检索（初步）该文发表（1988）后迄今的烧伤合并CPM文献，仅发现Laureno课题组[29]的一例个案报告，因此，或有待于进一步研究。检索过程中意外地发现了文献[3]第二作者与第三作者的文献[30]：该文重新报告了139例烧伤患者的“CPM外的其他神经系统并发症”并特别论述FES、肾性脑病和高氮质血症的纠正等问题（注：文末特别感谢Schmidlew“对原稿的批判性审查”）；而在文献[3]的网络版中，其第一作者的原单位麻省总医院已消失（本文参考文献[3]原文系笔者2009年从中国医学科学院图书馆下载，本文结论也已在文献[7]、[8]中初步提及）。这些可视为本文对文献[3]例2、例9高度疑似脂肪栓塞诊断较有力的佐证。文献[3]也涉及其后文献[30]已提到的高氮质血症的治疗。关于麻省总医院的另一文献[31]，笔者指出，急性肾功能障碍当无尿或少尿48 h同时血尿素氮高于28.6 mmol/L或肌酐高于530.4 μmol/L时，就宜考虑透析等血液净化[32,33]。

致谢 承蒙北京大学教授饶毅先生、河北北方学院教授张力先生、解放军医学院教授卢世璧先生提出重要指导意见，承蒙蕾华映日网络科技有限公司暨徐静蕾老师鼎力支持与帮助，谨致谢忱！

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（本文编辑：王晶）

R741;R741.041

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.06.041

1.涿鹿县医院神经外科河北 涿鹿 075600

2.河北北方学院生物化学教研室河北张家口075000

3.中国人民武警部队总医院脑系科北京100039

4.中国人民解放军总医院骨科研究所北京100853

5.佛山市南海区第二人民医院心血管内科广东 佛山528251

2016-03-19

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