中药防治大肠癌复发转移研究综述

Miss Preeyarad Nithiboonyaphan，曹文富，张永越

（1.重庆医科大学第一临床学院2013级硕士研究生，重庆 400016；2.重庆医科大学附属第一医院中西医结合科，重庆 400042；3.重庆医科大学第一临床学院2015级硕士研究生，重庆 400016）

中药防治大肠癌复发转移研究综述

Miss Preeyarad Nithiboonyaphan1，曹文富2，张永越3

（1.重庆医科大学第一临床学院2013级硕士研究生，重庆 400016；2.重庆医科大学附属第一医院中西医结合科，重庆 400042；3.重庆医科大学第一临床学院2015级硕士研究生，重庆 400016）

大肠癌可分为结肠癌、直肠癌，是临床最常见的消化道恶性肿瘤之一。2000年世界癌症流行趋势分析表明，其发病率及死亡率分别位于第3、第4位，新发和死亡人数呈逐年上升趋势［1］。目前，大肠癌的根治性治疗措施为手术切除，但术后2年内发生复发或转移约50%，其中50%～80%出现远处转移，20%～30%为局部复发［2］。术后放化疗虽对预防大肠癌转移复发有重要作用，但同时也带来难以避免的不良反应。临床资料表明，中药防治大肠癌有重要作用，主要体现在增强化疗疗效、减轻化疗不良反应、调节机体功能、防止复发转移、延长生存期、提高生活质量等方面。

1　大肠癌转移病因病机

1.1正气亏虚

正气亏虚是大肠癌转移的根本原因。大肠癌患者正气本虚，经手术、放化疗等治疗后正气进一步受损，气虚可致气机失调、升降失司、气失固摄，令癌毒停留郁结并流窜至他脏，形成他脏转移。王志学［3］认为癌症患者免疫功能低下，NK细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等免疫细胞难以识别并杀灭微循环中的癌细胞，从而导致癌细胞转移。

1.2痰浊

历代古籍记载“痰生百病”、“怪病责之于痰”。大肠癌的转移也与“痰”密切相关。《灵枢·百病始生》云：“是故虚邪之中人也……留而不去，传舍于肠胃……留而不去，传舍于肠胃之外、募原之间，留著于脉，稽留而不去，息而成积。”与现代医学恶性肿瘤转移理论异曲同工。大肠癌患者常出现的局部肿块、浅表淋巴结肿大等，符合中医“有形之痰”理论。而“无形之痰”渗于脉中，随血运周流全身，无处不到，或阻于肺、或郁于肝、或动于肾、或流窜经络，进而形成远处转移。孙宏新等［4］认为痰与现代医学的黏附分子理论具有相关性，化痰药物可以影响癌细胞表面黏附分子表达，从而影响肿瘤生物学行为，减少其侵袭转移。

1.3瘀血

瘀血在恶性肿瘤患者中普遍存在，随肿瘤转移，瘀血证表现更为突出，清代王清任认为：“肚腹结块，必有形之血凝聚”，随着血瘀的加剧局部可形成积块，而血行亦能导致肿瘤的血行转移、种植转移等。高秉均《疡科心得集》指出：“癌瘤者，非阴阳正气所结肿块，乃五脏血瘀，浊气痰滞而成。”华何与等［5］认为机体气虚血瘀的状态与肿瘤转移有密切联系，可能与患者血液高凝状态、血小板功能异常、免疫功能低下、组织水肿有关。

1.4毒邪

“毒邪”可分为“内毒”、“外毒”，在大肠癌的发病中起到重要作用。“外毒”主要指六淫邪气过甚转化为毒或外邪内停蕴久成毒。“内毒”指内生之毒，主要是气血阴阳失调，脏腑功能紊乱，使机体的生理病理产物不能及时排除，造成郁结不解或偏盛而生毒。癌毒具有扩散及耗散正气的特点。转移初期表现为癌毒向原发病灶周围的侵袭扩散及局部浸润；进入中后期，癌毒沿经络流散，在适宜的脏器停留形成转移灶，即表现为远处转移。崔娜娟等［6］报道清热解毒类中药具有诱导肿瘤细胞凋亡、抑制癌基因转录、调控基因表达、调整机体免疫力等作用，并有一定的抑菌作用，能抑制炎性渗出、增生，进而控制或减小肿块，减轻临床症状，防止癌毒转移。

2　中药防治大肠癌转移作用机制

肿瘤转移可分两个阶段，即肿瘤细胞从原发灶迁移、着落于远处器官，以及转移灶在远处器官形成。涉及细胞增殖扩展、血管生成、粘附、移动、侵袭、失巢凋亡耐受等病理过程，这些过程也是防治肿瘤转移的重要环节。研究表明，中药可以通过抑制大肠癌细胞转移潜能，激发失巢凋亡，抑制基质重构蛋白，调控转移相关基因表达，抑制血管生成，干预TGF-β与IGF-I信号转导，调节肿瘤微环境与炎症，逆转肿瘤细胞多重耐药等途径干预肿瘤转移［7］。此外，中药成分繁多，通过不同的组方配伍，可在防治肿瘤转移的过程中发挥多靶点、多基因调控作用。

3　中药防治大肠癌实验研究

3.1扶正固本

在治疗大肠癌的各类中药实验中，研究最多的为补虚药［8］。如人参有效组分20（S）-人参皂苷Rh3、太子参细胞毒活性乙酸乙酯、灵芝三萜组分及多糖组分、肉苁蓉提取物、冬虫夏草提取物、黄芪注射液、当归多糖APS-3c等均可抑制结肠癌细胞增殖。

研究发现，人参有效组分20（S）-人参皂苷Rh3可有效抑制结肠癌细胞生长增殖，将细胞周期阻滞于S期，而这种作用可能是依赖下调β-catenin磷酸化来实现的［9］。此外，20（S）-人参皂苷Rh3还可通过Caspase-3及Caspase-9途径诱导结肠癌细胞凋亡［10］。太子参细胞毒活性乙酸乙酯部位对可抑制人结肠癌RKO细胞生长［11］。灵芝三萜组分及多糖组分均可以抑制结肠癌SW480细胞增殖，其作用主要体现在减少DPPH·自由基形成及抑制细胞DNA合成［12］，此外灵芝三萜提取物还可以通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）促使结肠癌细胞自噬（autophage）［13］。肉苁蓉提取物可抑制结肠炎性增生，并增强巨噬细胞对结肠癌细胞的吞噬作用［14］。冬虫夏草提取物可抑制结肠癌细胞IKBa降解，降低NF-kB活性，并通过此途径抑制结肠癌细胞增殖。黄芪注射液能抑制结肠癌细胞生长，并促进其凋亡，也有研究显示黄芪有一定程度促肿瘤血管生成作用，故尚未切除肿瘤灶的大肠癌患者当慎用黄芪制剂［15］。

3.2利湿化痰

研究表明，利湿化痰类中药在治疗大肠癌方面有重要作用，常用的有薏苡仁、香加皮、汉防己、雷公藤、厚朴、槲寄生、猫爪草、旋覆花等［16-19］。薏苡仁的酯类提取物可以抑制大肠癌细胞增殖及大肠癌肝转移，以其为有效成分的康莱特注射液已在临床上广泛使用。香加皮杠柳苷及汉防己甲素可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制结肠癌细胞生长并诱导其凋亡。雷公藤甲素可通过下调Racl和JAK/STAT3通路抑制炎症诱导的结肠癌。厚朴酚可恢复错配以修复缺陷大肠癌细胞对放疗的敏感性。猫爪草皂苷可抑制人结肠癌LoVo细胞增殖并诱导其凋亡，其机制可能与下调bcl-2、bcl-2/bax，增加bax，Caspase-3表达有关。旋覆花内酯可通过上调KLF4转录因子及p21蛋白，下调cyclinE与CDK4，抑制大肠癌HT-29细胞增殖，将细胞周期阻滞于G0/G1期。槲寄生碱和槲寄生凝集素也具有一定抗大肠癌作用，具体机制尚待进一步研究。

3.3活血祛瘀

研究显示，活血祛瘀类中药有抑制大肠癌细胞增殖，促进其凋亡的作用，如郁金水提物、鸡血藤、丹参组分DYZ-2-90、丹参酮ⅡA、乳香提取物11-羰基-β-乳香酸、莪术醇、川芎嗪、丹参、莪术、三七、姜黄素［20-23］。

郁金水提物、鸡血藤可阻滞结肠癌细胞周期于G2/M期，促使其凋亡，可能机制为活化Caspase、抑制cyclin B1、CDK1表达。丹参组分DYZ-2-90可引起微管解聚，阻滞ERK介导的有丝分裂，活化JNK信号通路，诱导大肠癌细胞凋亡。丹参酮IIA可下调大肠癌细胞COX-2、VEGF表达以抑制大肠癌血管生成，从而发挥抗癌作用；莪术醇可抑制结肠癌SW1116的增殖并诱导其凋亡，可能机制为调节bcl-2/bcl-XL、Caspase-3的表达水平。三七与5-FU联用，可加强后者对HCT116结肠癌细胞的抗增殖作用，同时可降低5-FU治疗剂量。乳香提取物11-羰基-β-香酸具有较强的体外抗结肠癌作用，能够抑制HCT116细胞增殖，诱导细胞凋亡。川芎嗪可抑制大肠癌SW620细胞生长，其机制可能与抑制肿瘤血管生成、改善肿瘤组织的缺氧状况有关。姜黄素是姜黄、郁金、莪术等中药的提取物，其作用具有多靶点特性---阻滞细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡，抗肿瘤血管生成。因此姜黄素具有广泛的抗癌作用。也有研究表明，丹参、莪术、三七中的某些成分有刺激肿瘤血管生成作用，因此对尚未切除肿瘤灶的大肠癌患者，建议当慎用丹参、莪术、三七等活血祛瘀中药。

3.4清热解毒

研究表明，白花蛇舌草提取物、半枝莲提取物、鱼腥草提取物、穿心莲内酯、藤梨根、白头翁醇提物、重楼提取液、天花粉蛋白、黄连素、苦参碱等可抑制大肠癌细胞移动及侵袭［24-29］。

白花蛇舌草提取物、半枝莲提取物、鱼腥草提取物及龙葵糖蛋白组分均可通过线粒体依赖的信号转导通路线诱导人结肠癌HT-29细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用。穿心莲内酯可抑制MMP-7表达，从而抑制大肠癌细胞移动及侵袭，此外还可下调cyclin A、cyclin D1、CDK2及CDK4等相关基因表达阻滞Lovo细胞周期于G0/G1期。白头翁醇提物在体外实验中有抑制血管内皮细胞增殖、迁移、小血管形成，诱导血管内皮细胞凋亡的作用。重楼提取液可能通过抑制肿瘤细胞的蛋白质与DNA合成，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，进而抑制SW480细胞增殖。天花粉蛋白能够抑制SW620细胞增殖，诱导SW620细胞凋亡，并能抑制SW620细胞与血管内皮细胞之间黏附，抑制SW620细胞的迁移运动。黄连素可引起细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡，并可通过降低整合b1蛋白水平及其下游信号诱导激活AMPK抑制肠癌细胞的转移潜能。苦参碱在体外能抑制结肠癌SW620细胞的增殖并诱导其凋亡，其诱导作用具有明显的量效和时效关系；丹皮酚可抑制结肠癌HT-29细胞增殖并诱导其凋亡，作用机制可能与下调bc-2/bax的表达比例有关。紫草素可抑制大肠癌SW480细胞增殖，还可能通过下调CXCR4表达从而抑制肿瘤细胞在CXCL12诱导下的定向迁移。蛇莓可抑制RKO细胞悬浮生长，促使RKO细胞发生失巢凋亡，可能与活化Caspase-3以及升高细胞内活性氧水平相关。

4　临床用药

临床医家对大肠癌的认识及辨证分型并不尽然相同，可谓仁者见仁、智者见智。究其原因，一方面是患者病情较少以单一症候的形式出现，往往多证兼夹，用药需随症加减；另一方面是医者在长期临床工作中形成了不同的用药习惯。因此，对大肠癌的治疗很难找到放之四海皆准的药方，这也是中医辨证论治、个体化治疗的体现。但仔细分析又可以发现，各医家治疗大肠癌的根本原则不外乎扶正、利湿、祛瘀、清热，了解到这点可在临床遣方用药时执简驿繁。临床用药中切忌使用单一抗癌中药或仅将具有抗癌作用的各类中药简单叠加起来组方，而需根据病因病机，因人制宜，灵活用药。或祛邪为主，或扶正为主，或攻补兼施。要做到轻重得当，补虚不留邪，攻邪不伤正，多类药物配合使用以达到最佳疗效。

裴正学教授对属脏毒积聚型者治以清热泻火、解毒逐瘀，方用二白饮加味、白花蛇舌草汤、抗癌五味消毒饮。药用白花蛇舌草、半枝莲、蒲公英、重楼、冬瓜子、槐花、山慈菇、白术、薏苡仁、丹参、莪术、女贞子、旱莲草、败酱草、紫花地丁、乌药、水蛭等［30］。高萍教授认为大肠癌乃本虚标实之证，故治疗需扶正与祛邪兼顾，常用山药、太子参、沙参、麦冬清补，以淡渗利湿为主，少佐清热燥湿，多用猪苓、茯苓、赤小豆、薏苡仁，泽泻等。此外，大肠癌多由湿邪蕴结产生，郁久化火，故高教授在化湿同时常配伍活血化瘀及清热解毒药物，祛湿多用苍术、黄芩、藤梨根、蛇六谷、佩兰等，化瘀散结多用丹参、当归、桃仁、穿山甲、鸡血藤、莪术、土鳖虫、三棱、地龙、牡蛎、土贝母，清热用白花蛇舌草、蒲公英、金银花、红藤、连翘等［31］。

5　小 结

许多中药可通过相同或不同机制发挥抗癌作用，这突显了对药物抗癌机制进行深入研究的重要性。临床用药中可依具体情况，根据不同药物在抗癌机制上的协同或互补作用进行配伍，以达到增强疗效、降低毒副作用的目的。但是目前中药抗肿瘤作用的研究尚存在不足，如研究多为体外细胞实验，尚缺乏大样本、多中心、随机对照的临床研究。多为单药研究，而中药更多是通过配伍以方剂的形式发挥疗效的。目前多数药物的抗大肠癌机制尚不明确。在药物应用方面，有研究表明一些中药如黄芪、丹参、莪术、三七在发挥抗大肠癌作用的同时，其中的某些成分具有刺激肿瘤血管生成作用，故使用此类药物的利弊大小尚待更深入的研究，建议对尚未切除肿瘤灶的大肠癌患者当慎用此类药物。此外，抗大肠癌治疗应在中医辨证论治基础上结合药物具体作用机制，有针对性地合理使用抗癌中药，才能提高临床疗效，而益气扶正、利湿化痰、活血祛瘀、清热解毒中药在大肠癌防治过程中均具有重要作用，为临床选药、用药提供了参考。

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1004-2814（2016）03-0283-04

2015-10-19

曹文富