腹膜透析患者心血管并发症及其防治

程慧栋 综述 俞雨生 审校

·腹膜透析·

腹膜透析患者心血管并发症及其防治

程慧栋 综述 俞雨生 审校

腹膜透析(PD)是终末期肾病患者的主要替代治疗方式之一。但近十年来的研究表明，缺血性心脏病、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化性心脏病等心血管疾病(CVD)已成为PD患者死亡的重要危险因素。本文针对PD患者并发CVD的流行病学、发病原因、监测手段及防治做一简述。

腹膜透析 心血管疾病 容量超负荷

腹膜透析(PD)因具有效保护残余肾功能(RRF)、内环境相对稳定、操作简单方便、无需抗凝、治疗费用低等诸多优点，成为终末期肾病(ESRD)患者肾脏替代治疗主要方式之一。由于其对血流动力学影响小，尤其适用于老年、糖尿病或伴心脑血管疾病的高危及血管通路困难患者。但近年来PD患者总死亡率增加，心血管系统疾病(CVD)是其主要因素。本文就PD患者CVD的流行病学、发病原因及防治等方面做一简述。

CVD的流行病学趋势

与血液透析(HD)相比，PD患者在透析初期有较好的生存优势，后期死亡率逐渐增加[1]。原因可能在于PD早期患者体内液体量及电解质变化小、RRF保护好，同时避免了HD早期血管通路并发症。随着PD时间延长，RRF持续丧失及高转运致腹膜通透性改变，PD患者逐渐出现高血压、体液潴留，进而导致左心室肥厚(LVH)。CVD是PD患者生存率及技术生存率下降的主要因素之一。2013年美国肾脏病数据系统调查显示，约40%的PD患者死于CVD。2011年南京军区南京总医院的一项单中心大样本研究表明，近年来患者退出PD治疗的原因中，CVD占33.8%，也是导致PD患者死亡的主要原因(占37.7%)[2]。

CVD的病因

容量超负荷 容量超负荷是PD患者CVD发病率逐年增高的主要原因。PD患者体内长期保持着额外的透析液，机体始终处于高容量负荷状态。PD早期因有效透析和RRF的作用，患者仍能保持容量平衡，而后期因RRF下降，容量负荷逐渐增加。长期容量超负荷可使心肌细胞间质区增宽，心肌细胞周围出现大量间质细胞浸润和纤维细胞增生；同时神经和体液因子等亦发生变化，导致心肌细胞肥厚、凋亡和纤维化，最终出现LVH、心功能障碍和充血性心力衰竭(CHF)。

Sharabas等[3]的研究表明在所有随访的患者中，3.3%的HD患者出现水肿，45.4%口服降压药；而在PD患者中，25%伴水肿，80.5%患者口服降压药，这一差异表明PD患者似乎HD患者容量负荷更重。一项来自28个国家639例PD患者的研究发现， 60%的患者容量超负荷，其中25.2%严重容量超负荷[4]。欧洲一项针对177例无尿自动化腹膜透析(APD)患者的前瞻性多中心研究证明，超滤量可独立预测PD患者的生存率，超滤量越高，生存率亦越高。那些基础超滤量较低，在改变APD透析处方后仍难以达到目标超滤量，大多归因于液体清除能力较差[5]。液体清除减少使得容量超负荷，最终致血管内皮功能紊乱、血管切应力高、LVH、左室功能减退。

引起容量超负荷的原因通常为多方面的，可逆性因素包括：患者液体摄入增加、尿量或超滤量减少、因患者自行减少透析频次或延长透析液留腹时间致透析液排出量减少及因导管扭曲或移位等致透析液引流不畅等；不可逆因素包括：腹膜高转运等。

RRF丢失 近年来，PD患者RRF受到越来越多的关注。RRF不仅可清除氮质血症，其在心血管系统保护方面也起到关键作用。李建东等[6]根据RRF将患者分组，发现RRF较好的PD患者无论血压状态、心脏大小及心脏结构均明显好于或小于RRF差的患者。Wang 等[7]纳入158例非糖尿病持续性不卧床腹膜透析(CAPD)患者，其中根据左心室质量指数(LVMI)由低到高分为四组，证明LVMI越大RRF越小，因此提出，RRF的丧失可导致更严重的贫血、低白蛋白血症、高血压，而这些都是CVD的高危因素。Wang[8]在另外一项研究中认为，RRF可能是通过液体清除减轻容量负荷发挥对心血管系统的保护作用。

炎症 已知炎症可增加PD患者发生动脉粥样硬化的风险。近年来发现容量超负荷与营养不良、炎症、动脉硬化综合征相互作用，使PD患者的死亡率升高，但其病理生理改变尚不明确。典型的炎症标志物C反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)在动脉粥样硬化的发生发展过程中发挥重要作用。Tripepi等[9]和Honda等[10]均证明，针对于ESRD患者，IL-6 在评估全因死亡率及CVD死亡风险方面其预测值高于其他炎症标志物。

钙磷代谢紊乱 高磷血症和钙磷乘积增加是透析患者死于CVD的重要危险因素之一。既往人们认为PD患者高磷血症发生率并不高，但近些年越来越多的证据表明它是PD人群中较为常见的并发症。高磷血症的主要危害是促进血管、心脏瓣膜及其他组织钙化。血清磷和钙磷乘积增加是预测冠状动脉钙化进展重要危险因素，也有研究表明高磷血症也许能增加心脏纤维化和肥厚、加重微血管病变。

其他 腹膜转运特性也参与PD患者CVD的发生。随着PD时间延长，腹膜转运特性改变进而超滤衰竭，引起体液潴留而致高血压、LVH。此外，贫血、尿毒症微环境或营养不良导致的低蛋白血症等均可增加PD患者心脏负荷，久而久之其心脏结构发生改变，进而引起一系列CVD临床表现，并最终导致死亡率增加。

CVD的预测指标及心功能评估方法

早期发现CVD是临床医生的工作重点。已知PD患者心脏结构与功能的改变主要包括心室肥厚与心功减退，而心室肥厚主要以LVH为主。

心脏超声 心脏超声多普勒可对心脏结构进行准确地评价。利用彩色心脏超声多普勒诊断仪,临床医生可精确测量出左心房内径(LAD)、左室舒张末期内径(LVDd)、室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPwT)等。依据Devereux校正公式，可用上述测得值计算左心室质量(LVM)和LVMI，LVM(g)=0.8×1.04[(IVST+LVPwT+LVDd)3-LVDd3] +0.6；LVMI(g/ m2)=LVM / 体表面积。以LVMI 男性>134 g/m2,女性>110 g/m2为LVH的诊断标准[11]。在长期PD患者中，LVH是全因死亡率及CVD发生率的重要预测因子。相关研究表明，超过90%的长期PD患者存在LVH[12]。国内也有研究证明，随着PD时间延长，LAD、LVDd、LVPWT等较基线值增加[13]。

另外，临床医生还可通过心脏超声信号判断心脏瓣膜有无钙化，心脏瓣膜钙化亦可预测长期透析患者全因死亡率和CVD死亡率。

心胸比(CTR) 胸部X线片是评估患者心脏功能比较简单且较为经济的检测手段。对于尚无临床症状和体征的容量超负荷患者，通过胸部平片计算CTR可直接判断心脏大小，从而间接反映患者容量状态。通常CTR>0.5认为是心影增大，多与心脏扩大有关。目前关于CTR预测心脏功能的研究相对较少。王涵等[13]的研究证明，随着透析时间延长CTR增加，且发生CHF的患者均伴CTR明显增加，通过合理治疗心脏功能改善后CTR下降。

生物电阻抗(BIA) BIA是一种可测定患者容量状态的非侵入性技术，近年来BIA的应用逐渐增加，也是目前判断容量负荷最敏感的方法。BIA根据电流频率的不同可分为单频和多频，通过分析不同组织及细胞的生物阻抗判断体内的容量状态。依据不同频率下人体细胞内外液及细胞膜的电阻及电容不同原理检测人体内的组成成分。人体生物电阻率的变化主要是由细胞外液(ECW)变化引起，如果体液负荷过多，则 ECW含量高，这时人体生物电阻率就减少。通过分析仪可测定患者的ECW、细胞内液( ICW)、细胞外液/细胞内液(E/I)、总体液量(TBW)及细胞外液/总体液量(E/T)等数据，进而评估患者容量状态。

肺部B型超声 正常人肺部含大量气体，超声波受气体干扰无法穿透，曾一度被认为是超声检查的禁区。而当存在肺血管外水潴留时，肺小叶间隔随含水量的增加而增厚，同时周围包绕大量气体。而空气及水阻抗差异较大，两者间形成明显的阻抗梯度。超声波在存在阻抗梯度的界面上发生反射，产生共振，可用探头测出连续性反射的时间差。该类时间差类似于空间距离差异，形成一系列空间上非常接近的伪影，即彗尾征。彗尾征和血管外肺水含量及毛细血管内楔压有关，彗尾征的出现及数量有助于血管外肺水含量定量、间接测量肺毛细血管楔压，亦可精确检测亚临床肺间质水肿[14]。肺超声检查的可行性较高，不同操作者及不同探头间存在极高的可重复性，且操作简便，每位患者耗时仅10 min，可作为容量评估的首选方法[15]。

血压 血压是最常用的评估患者心脏功能的简便方法。研究发现平均动脉压(MAP)每升高10 mmHg，ESRD患者发生LVH的可能性增加48%[16]；脉压与LVMI独立相关，均是CVD死亡率的独立危险因素[17]。临床医师常用单次血压测量来评估患者血压水平，而动态血压监测(ABPM)似乎对血压评估更准确，且能更加客观地预测PD患者CVD发生。根据ABPM，进一步将血压模式分为杓型血压和非杓型血压(杓型血压定义为：夜间血压比白天降低超过10%；相反那些降低小于10%的则被为非杓型血压)。Atas 等[18]发现非杓型血压的患者较杓型血压多，且非杓型舒张血压患者LVMI高于杓型血压患者。Rahman等[19]证明在透析患者中，非杓型血压患者LVMI增加更明显，表明血压变化节律可能与PD患者CVD死亡率相关。

预测CVD发病率及死亡率的检验指标 B型脑钠肽(BNP) 是一种由心脏分泌的具有利钠、利尿及舒张血管作用的神经肽类激素。2001年美国心脏病学会指南指出,BNP诊断左室功能不全或有症状的心力衰竭有较高的特异度和敏感度，且BNP越大CVD发生率增加。PD 患者因未能严格控制饮水量、透析效能下降及腹膜衰竭等使得体内水钠清除不足,继而引起容量超负荷及高血压,心室压力增大,刺激心室肌细胞分泌BNP。

N端B型脑钠肽(NT-pro-BNP)是BNP激素原分裂后无活性的N-末端片段，比BNP半衰期更长、更稳定，更能反映BNP通路的激活。Oh等[20]在一项前瞻性研究中将三种不同的生物标记物NT-pro-BNP、肌钙蛋白T(cTnT)和超敏C反应蛋白(hsCRP)与PD患者CVD死亡率和全因死亡率作比较。结果发现NT-pro-BNP与CVD相关性及全因死亡率相关性均高，而cTnT、hsCRP则分别仅与CVD死亡率或全因死亡率相关性好。

缺血修饰白蛋白(IMA)是新发现的一种可预测PD患者CVD的生物学标志物。前期研究证实PD患者体内IMA水平高于健康人[21]，且高IMA水平的PD患者CVD发生率增加，但IMA在CVD发展中的作用机制尚不清楚。已发现IMA与肥胖、胰岛素抵抗、氧化应激等有关[22]，而这些因素均参与了病理状态下心脏结构和功能的改变。后负荷导致的氧化应激增加参与LVH形成， ESRD患者心脏局部氧化应激增加，而增加的氧化应激致IMA生成增多，因此推测IMA与LVH之间存在某种联系[23]。

PD患者CVD的防治

减轻容量负荷，保持容量平衡 容量超负荷与高血压、CHF及动脉硬化等CVD密切相关，是导致PD患者CVD死亡率增加的重要原因，故减轻容量负荷是减少CVD的重要环节。医务人员应加强宣教，嘱严格限水。教会患者自行评估容量控制情况(如正确监测体重、记录超滤量、监测血压等)。而且临床医师应根据患者病情及时调整透析处方、改变透析液品种等从而使得患者达到容量平衡。

保护RRF 首先应积极治疗原发病，如对系统性红斑狼疮的激素冲击治疗、对血管炎的免疫吸附治疗等。其次，改善透析对肾功能的影响，可应用生物相容性更好的透析液。合理降压，选择具有肾脏保护作用的降压药物如血管紧张素转化酶抑制剂等。

提高透析效能 透析不充分常导致CVD的发生,透析效能的改变多与透析时间密切相关,其中RRF的下降或丧失是引起透析效能下降的重要因素。而此时也容易发生容量和血压的改变,继而引起心脏损害。因此,应及时地监测反映透析充分性的指标,随着透析时间的延长,适当地增加透析剂量以达到足够的透析效能。

改变透析模式 近年来日间不卧床腹膜透析(DAPD)模式的应用越来越广泛。与CAPD相比，DAPD模式保持夜间干腹，在一定程度上减少心脏负荷，可降低发生恶性高血压及CHF的概率。俞雨生等[24]研究表明，DAPD模式能够减少机体容量负荷，且对血压控制良好，因此在不改变透析效能的前提下尽可能采用DAPD模式从而减少CVD的发生。

然而，APD对心血管系统的影响目前仍存在分歧。APD利用患者整晚休息时间自动进行PD，白天可自由安排日常活动，有助于患者重返社会。Boudville等[25]在一项横断面研究发现，APD可使大部分患者血压与容量控制达标。另外一项关于CAPD与APD的研究表明，APD模式的患者技术存活率更高，而两者对RRF影响无统计学差异[26]。Bavbek等[27]提出APD治疗的患者水钠清除不足，容量负荷重，表现为血清BNP和LVMI较高。

小结：通过控制容量平衡、保护RRF及合理有效的PD等可改善患者心脏结构与功能，减少和延缓心血管事件的发生、发展。另外医护人员应根据现有的医学水平尽早发现CVD，并及时改变治疗方案进而逆转CVD以降低PD患者死亡率。

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(本文编辑 律 舟)

Management of cardiovascular disease in peritoneal dialysis patients

CHENGHuidong，YUYusheng

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

Peritoneal dialysis (PD) is one of the main replacement therapies for patients with end-stage renal disease (ESRD). In decades，studies suggested the increasing trend of cardiovascular disease occur in patients who taking long-term PD. Cardiovascular diseases, such as ischemia cardiac disease、congestive heart failure and atherosclerotic heart disease, are the leading cause of morbility and mortality in PD patients. This article will discuss the epidemiology, monitor and prevention of CVD in PD patients.

peritoneal dialysis cardiovascular disease volume overload

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.05.017

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2016-08-31