MAPKs信号通路与阿尔兹海默病的研究进展

王一夫　刘　爽

(1 天津中医药大学，天津，300193； 2 天津中医药大学第二附属医院，天津，300150)



MAPKs信号通路与阿尔兹海默病的研究进展

王一夫1刘爽2

(1 天津中医药大学，天津，300193； 2 天津中医药大学第二附属医院，天津，300150)

丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinases，MAPKs)通路是广泛存在于哺乳细胞中的重要信号转导通路。其通路功能与细胞的增值、分化、转化及凋亡密切相关。阿尔兹海默病(Alzheimer′s Disease，AD)是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病。其主要病理表现在于Aβ淀粉样蛋白沉积，老年斑形成以致的神经元损伤及死亡。故从MAPKs通路的角度对AD病理机制及治疗的基础研究已成为现代医学研究的一大热门。现对MAPKs通路与AD的现代医学研究简要综述。

MAPKs通路：阿尔兹海默病：研究进展

MAPKs是1986年由Sturgill和Ray[1]在3T3-L1脂肪细胞提取物中发现的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其分布以胞质为主，具有丝氨酸和酪氨酸双重磷酸化的能力。MAPKs通路是哺乳细胞中存在的重要信号转导通路，是连接细胞内外的关键桥梁，多样的细胞外信号分子(生长因子、神经递质、细胞因子、激素等)对其进行刺激，触发三级酶促级联反应(MAPKKK-MAPKK-MAPK)，从而将细胞外刺激信号转导至细胞内及其核内，并引起细胞生物学反应，参与细胞增殖、分化、凋亡及应激反应等生理活动过程。目前已经在哺乳动物细胞中发现了三条并行的MAPKs信号通路：ERK(Extracellular Signal-regulated Kinase)信号通路、JNK/SAPK(c-Jun N-terminal inase/(Stress-activated Protein Kinase)通路及p38MAPK(p38 mitogen Activated Protein Kinases)通路。这三条通路对细胞的增殖分化起着重要的生物学作用。AD作为一种进行性发展的神经系统退行性疾病，其病理机制多为Aβ淀粉样蛋白沉积，老年斑形成以致的神经元损伤及死亡，这与MAPKs信号通路的生物功能密切相关，MARKs通路在AD的特征性病理改变中起着重要作用[2]。本文结合相关文献，对MAPKs信号通路与AD的现代医学研究作一简要综述。

1　ERK信号通路

ERK通路是经典的MAPK信号转导通路，与细胞的增殖和分化密切相关[3]。ERK通路通过细胞生长因子、T激素、G蛋白藕联受体配体、渗透压等刺激后被激化。其经典的激活途径为：Ras→Raf→MEK1/2→ERK1/2。激活的ERK1/2通过核转位进入细胞核，激活下游的相关转录因子Ets-1、ATF-2、Elk-1、NF-кB、c-Fos、c-Myc，或激活MNKs、MPKAP-2、RSK、MSKs等胞质和胞核激酶，从而起到调节细胞增殖和分化的作用[4]。

研究发现，ERK通路在认知方面如学习、记忆功能等方面亦发挥着关键作用[5-7]。张盼盼等[8]研究发现ERK通路的激活会促进c-fos蛋白表达，可调控海马CA1区神经元的凋亡，ERK通路的激活可能是早中期认知功能损害大鼠发生的重要机制。罗春梅等[9]研究发现针灸可以通过调节ERK通路，减轻脑神经元的损伤，促进损伤神经的修复。佟雷等[10]通过对体外培养的新生大鼠海马神经干细胞的培养液中添加不同浓度的ERK通路抑制剂U0126，导致ERK磷酸化水平明显低，提示神经干细胞的增殖可能与ERK信号转导通路有关。邓小兰等[11]在抗坏血酸诱导分化中加入ERK阻断剂PD98059，以探讨ERK通路在分化中的作用，研究表明抗坏血酸能通过调节ERK通路促进神经干细胞向多巴胺能神经元分化。

2　JNK/SAPK通路

JNKs是1990年Kyriakis等[12]在注射环己酰亚胺的老鼠肝脏中分离得到的。共有3种亚型(JNK1、JNK2、JNK3)。JNK1和JNK2广泛存在于体内，JNK3只存在于脑组织中。JNKs通路可被应激刺激(如紫外线、γ射线)、细胞因子、生长因子及某些G蛋白偶联的受体等应激信号所激活[13]。JNKs通路激活途径：MEKK1-4、MLK1-3和DLK→MKK4、MKK7→JNKs。JNK可以激活不同的转录因子(AP-1，c-Jun，ATF-2，Elk-1，c-Myc，p53，Bad，MLK2)和一些Bcl-2家族成员[14]。有研究发现，JNK的活性在AD动物模型中是增高的；通过对JNKs活性的抑制，能使AD动物模型的认知损害程度得以减轻[15]。

李欣等[16]研究发现以神经元凋亡为表现形式的迟发性神经细胞死亡过程可能与缺血缺氧性损伤激活了JNK/SAPK信号通路有关。对这一病理机制的揭示，为治疗神经细胞损伤提供了理论依据和干预靶点。李灵敏等[17]通过对Aβ31-35(终浓度为25 μmol/L)AD细胞模型caspase-3和caspase-8活性的检测和对不同时间点磷酸化c-Jun(p-c-Jun)及Fas ligand(FasL)蛋白的表达情况的观察，得出JNK/SAPK通路中外源性凋亡途径的激活在Aβ31-35诱导的神经细胞凋亡过程中发挥一定的作用。佟雷等[18]采用无血清培养技术体外培养新生大鼠海马神经干细胞，并在实验组添加不同浓度的JNK/SAPK通路抑制剂SP600125，通过检测细胞中JNK及p-JNK的表达情况观察其对神经干细胞增殖的影响，研究显示神经干细胞增殖能力的降低与JNK/SAPK信号通路的抑制呈正相关。田中秋等[19]向原代培养的胎鼠海马神经元中加入JNK特异性抑制剂SP 600125和PPARγ激动剂曲格列酮(TGZ)及其抑制剂GW-9662，发现JNK/SAPK通路在PPARγ激动剂的激活下可以促进海马神经细胞轴突的生长，促进AD患者的神经元恢复。黄天文等[20]通过探讨人参皂苷Rg1在寡聚肽Aβ1-42诱导的神经元凋亡过程中的保护作用和可能机制，得出人参皂苷Rg1可通过抑制JNK/SAPK通路减轻寡聚肽Aβ1-42诱导的神经细胞凋亡，减轻AD患者的认知功能损伤。

3　p38MAPK通路

p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)最早于1994年被Han等[21]发现，是MAPK家族中可被各种细胞外应激刺激激活的信号通路之一，是介导神经细胞生存和死亡的重要通路[22]。p38MAPK主要有4种亚型，包括p38α、p38β、p38γ和p38δ[23]。p38MAPK通路激活途径为：Mlk1-3，MEKK1-4，TAK，ASK1/2→MEK3和MEK6→p38。p38激活后可激活转录因子ATF-2，NF-кB，Elk-1，Max，MEF-2，Max，p53，Stat1[4]。有研究发现p38MAPK信号通路与其他信号通路共同通过细胞应激诱发基因表达和蛋白酶活化，抑制炎性反应，参与调节海马内tau蛋白磷酸化[24-25]。因此，p38MAPK通路在AD的病理机制中扮演着重要角色。

季恩飞等[26]通过细胞实验探讨p38MAPK信号通路在神经元损伤中的机制发现，MK801通过调控p38MAPK信号通路介导的凋亡相关蛋白来实现对神经元的保护作用。王洪权等[27]通过观察虾青素对Aβ处理的SH-SY5Y细胞中pp38MAPK蛋白表达量的影响，发现虾青素可通过p38MAPK通路抑制Aβ诱导的神经毒性损伤，从而改善AD的认知功能。张敏等[28]通过检测海马内磷酸化p38MAPK和tau蛋白的表达，探讨针灸治疗AD模型大鼠的作用机制，得出针灸治疗可通过p38MAPK通路抑制AD大鼠海马p-tau蛋白的表达，改善AD大鼠学习记忆能力。杨申等[29]通过检测银杏叶提取物影响后的痴呆大鼠海马CA1区神经元凋亡情况及p38MAPK磷酸化表达量，发现银杏叶提取物可能通过调控p38MAPK的磷酸化显著增强痴呆大鼠的空间学习记忆能力。

4　讨论

AD作为一种以认知学习障碍为主要临床特征的中枢神经系统退行性病变，已经占到老年期痴呆的50%-70%[30]。MAPKs通路作为一种调节神经元细胞损失及凋亡的重要信号转导通路，为AD的治疗引领了一个新的方向。大量实验研究证明，MAPKs信号通路的3条重要途径：ERK信号通路、JNK/SAPK通路及p38MAPK通路均在AD所造成神经细胞损伤机制中发挥着重要作用。因此，从调控MAPKs三条通路的角度对AD所造成的细胞损伤进行修复及促进神经干细胞向神经元的增殖分化可能成为未来攻克AD疾病的一种有效靶点。

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(2015-12-14收稿责任编辑：张文婷)

The Research Progress of Alzheimer′s Disease and MAPKs Signaling Pathways

Wang Yifu1,Liu Shuang2

(1 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193,China；2 Second Affiliated HospitalofTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300150,China)

MAPKs pathways are important signal transduction pathways, which widely exist in mammalian cells. Its function is closely related to cell proliferation, differentiation, transformation and apoptosis. Alzheimer′s disease is a kind of nervous system degenerative disease, occult onset, progressive development. The major pathological manifestations are A beta amyloid, age spots formation caused neuron damage and death. So the basic researches of AD pathology mechanism and treatment from the angle of MAPKs pathway have become a hot modern medical research topic. This passage reviewed the researches of MAPKs pathways and AD pathology.

MAPKs Signaling Pathways; Alzheimer′s Disease；Research Progress

国家自然科学基金项目——从调控ERK/MAPK信号通路探讨补肾法对阿尔茨海默病及骨质疏松症“异病同治”生物学机制研究(编号：81202652)；天津市应用基础及前沿技术研究计划——从ERK/MAPK通路探讨补肾法“异病同治”的生物学效应机制(编号：13JCQNJC11700)

王一夫(1991.07—)，男，硕士研究生，研究方向：中医学方向，E-mail：675259015@qq.com

刘爽(1984.03—)，女，博士研究生，主治医师，研究方向：针灸脑病方向，E-mail：13752437223@126.com

R285

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.073