高同型半胱氨酸血症与神经系统疾病的关系研究进展

刘贝贝，樊海霞，陈彬，李继梅，张拥波

高同型半胱氨酸血症与神经系统疾病的关系研究进展

刘贝贝，樊海霞，陈彬，李继梅，张拥波

高同型半胱氨酸血症（HHcy）是由同型半胱氨酸代谢异常引起的，它不仅是缺血性脑血管病的独立危险因素，且与多种神经变性疾病、脱髓鞘疾病、癫痫及周围神经病相关。HHcy主要通过细胞和神经毒性发挥作用，本文就HHcy对神经系统疾病的致病机制及治疗进行综述。

高同型半胱氨酸血症；神经系统疾病；维生素B6；维生素B12；叶酸

高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteine，HH-cy)是指血液中总同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）浓度超过15 μmol/L[1]。2006年美国《缺血性脑卒中和短暂脑缺血发作预防指南》将HHcy标准定义为Hcy＞10 μmol/L[2]。Hcy是人体必需氨基酸甲硫氨酸转甲基后生成。导致HHcy的主要因素有：膳食摄入甲硫氨酸过多，使Hcy生成过多；维生素B6、维生素B12、叶酸缺乏使细胞内Hcy转硫基途径和再甲基化途径受阻；上述两条途径中的关键酶如胱硫醚β合酶、甲硫氨酸合成酶和5，10亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）缺乏或酶基因多态性，致Hcy转化受抑；肾脏病变，导致Hcy转换与排泄受阻。研究表明，轻、中度肾脏疾病、甲状腺功能减退症、银屑病、MTHFR基因C677T变异性、轻、中度叶酸或维生素B12缺乏、高龄、蛋白摄入过多、蔬菜或水果摄入过少等均可导致HHcy。HHcy亦受地理环境、性别、年龄、种族和某些药物如二甲双胍、丙戊酸等影响[3,4]。中国HHcy的发病率为27.5%，北方高，南方低，中部地区居中；并且内陆地区高于沿海。HHcy随着年龄增大而增加，男性明显高于女性；乡村居民略微高于城市居民。HHcy是神经管缺陷的确定危险因素，并与心脑血管疾病、脑血管病、2型糖尿病和肿瘤等疾病相关[1]。近年发现HHcy与多种神经系统疾病相关，其可能机制为：Hcy可作用于N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受体，改变谷氨酸能递质传递，对神经细胞产生毒性，诱导神经细胞凋亡、氧化应激，导致线粒体功能障碍和影响DNA甲基化，改变基因表达[5]。下面阐述其与神经系统疾病的关系。

1 与缺血性脑卒中的关系

HHcy被认为是卒中的独立危险因素[6]。HHcy可通Hcy自身过氧化、脂质过氧化和蛋白质过氧化，以及通过钙离子调节紊乱和微小RNA作用，导致神经细胞凋亡和血脑屏障（blood brain barrier，BBB）破坏，最终导致卒中发生[7]。2014年美国脑卒中一级预防指南指出[8]，血浆Hcy升高5 μmol/L，卒中发生几率增加59%；Hcy降低3 μmol/L，卒中发生几率降低24%。HHcy可能与缺血性脑血管病的其他危险因素如原发性高血压、糖尿病相互作用促进缺血性脑血管病的发生。叶酸和维生素B12（VitB12）是Hcy代谢过程中两个重要的调节因素，低叶酸摄入或低血浆叶酸浓度与卒中风险增加相关。临床研究显示叶酸补充是最有效的降低轻至中度HHcy的方式，补充VitB12收益较小，VitB6的补充尚未证实有效[6]。每天补充叶酸400～1 000 μg，VitB12400～600 μg，VitB62～10 μg已被建议用于脑血管疾病的一级预防和治疗HHcy。然而，这一方法对预防卒中发生是否有效尚无定论。2014年美国脑卒中及TIA的二级预防指南提出[9]，对于近期发病的TIA患者，常规进行HHcy的筛查是不必要的（Ⅲ类推荐，C级证据），若合并轻～中度HHcy血症，补充叶酸、VitB6和VitB12的治疗可安全而有效降低血液Hcy含量，但未显示能起到预防脑卒中的效果（Ⅲ类推荐，B级证据）。另有研究显示，HHcy可能是卒中相关易栓症的病因；颈动脉夹层患者血液中Hcy浓度亦轻度升高；伴有颈内动脉狭窄至闭塞的缺血性卒中患者血液中Hcy浓度明显高于不伴者[6]。王勤勇等[10]亦观察到脑梗死患者颈动脉内中膜厚度（intima-media thickness，IMT）与血清Hcy和hs-CRP水平呈正相关。Hcy浓度＞14 μmol/L与主动脉弓动脉瘤进展扩大明显相关，这提示HHcy可作为主动脉斑块进展的一个标志物[6]。

2 HHcy在认知障碍及阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）中的作用

HHcy与认知障碍、AD和抑郁症等疾病的发生发展存在一定的关系[6]。临床研究显示，HHcy与认知正常发展为痴呆存在相关性，并且HHcy是正常老年人和AD患者认知功能减退的独立危险因素。研究表明在轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）的老年患者中血清HHcy与脑萎缩呈正相关[11]。然而，MCI和HHcy之间的联系尚存争议。Reitz等[12]通过早期干预以避免正常认知发展为MCI，进而发展为AD，进行纵向前瞻性观察队列研究，发现高基线Hcy水平与发展为遗忘或非遗忘型MCI之间并不相关，并由此得出结论，基线测量的血浆Hcy水平与多种族老年人人群的MCI或它的亚型并无联系。此外，有研究认为HHcy是AD的一个危险因素，伴或不伴精神行为症状的AD患者血浆Hcy水平明显高于健康对照组；血浆Hcy水平与认知下降和痴呆持续时间明显相关[13]。HHcy致痴呆的可能机制与增强β淀粉样蛋白的神经毒性，促进神经原纤维缠结，直接的氧化损伤和损伤血管内皮进而影响大脑功能等因素有关[14-16]。前瞻性临床研究的结果表明，HHcy不仅是一个独立的促进痴呆的危险因素，而且促进内侧颞叶萎缩并从MCI发展成AD[17,18]。HHcy参与痴呆的发生、发展，提示不良预后，HHcy、VitB12及任何水平的叶酸组合在一起时与AD相关性最大[19]，可有效降低AD患者血浆Hcy水平；但在一项独立的临床试验中，AD患者每日补充叶酸2 mg、VitB625 mg和VitB12400 μg超过2年，其AD评估量表的认知分量表与安慰剂治疗组相比，上述药物并未起到疗效[5]。郭建敏等[20]观察到血糖、血脂及Hcy水平与血管性认知功能障碍相关。补充叶酸、VitB6和VitB12是否能作为痴呆或血管性认知功能障碍的辅助治疗，尚需多中心前瞻双盲研究来证实[15]。

3 HHcy在帕金森病（Parkinson's disease，PD）中的作用

流行病学和实验研究发现HHcy与PD的发生、发展及预后存在密切联系，但具体的作用及机制仍不明确。dos Santos等[21]观察到，约30%的PD患者血浆中Hcy水平明显高于年龄匹配的健康对照者；多因素回归及对比分析显示PD患者血浆Hcy水平升高主要由叶酸缺乏决定，而对照组Hcy水平主要由血浆中Vit B12浓度决定。乙醇摄入、性别和左旋多巴治疗并不影响PD患者血浆Hcy、叶酸和VitB12水平；PD病程与Hcy水平呈正相关。PD患者血浆Hcy升高与长期左旋多巴治疗有关[22]。Hu等[23]荟萃分析亦显示，特发性PD患者长期左旋多巴治疗后血浆Hcy水平明显高于健康对照者；左旋多巴联合儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂（catechol-O-methyltransferase inhibitor，COMT-I）治疗可降低血浆Hcy水平。PD患者血浆Hcy水平较健康者明显增高，B族维生素治疗6月能明显降低血浆Hcy水平，但对PD病情本身无明显改善[24]。

4 HHcy与视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）和多发性硬化（mutiple sclerosis，MS）的关系

NMO患者血清中Hcy水平显著高于正常人群[25]。MS患者血浆Hcy水平增加，男性高于女性，并且明显高于其它神经疾病对照组；临床孤立综合征患者血浆Hcy水平明显低于复发-缓解型MS、继发进展性MS和原发进展型MS患者；病程超过22月的MS患者血浆Hcy水平明显增加[26]。Moghaddasi等[27]亦观察到复发-缓解型MS患者血液中Vit B12和叶酸水平降低，而Hcy水平显著增加。Sahin等[28]亦发现MS患者的血清Hcy平均浓度较正常人升高，Kararizou等[29]则报道HHcy与MS并无相关性，对于造成差异的原因，目前尚无权威解释。但NMO、MS与血清中叶酸、Vit B12并无明显相关性[25,30,31]，鉴于目前Hcy在MS发病过程中所起机制不明，降低血清Hcy水平是否对MS有防治作用目前不明确，需进一步临床和基础实验研究[29]。

5 HHcy与癫痫

HHcy可见于癫痫患者，但这也可能是长期使用抗癫痫药物如丙戊酸、托吡酯、奥卡西平等的副作用所致[32]。相关研究表明，长期服用抗癫痫药物可升高血浆Hcy水平[33]。Coppola等[34]共观察78例癫痫患者，43例为多种抗癫痫药物治疗，其他为一种抗癫痫药物治疗；癫痫患者总Hcy水平明显高于相匹配的健康对照者，叶酸水平降低与Hcy增高明显相关。Semmler等[34,35]亦观察到应用抗癫痫药物患者叶酸和VitB12在HHcy中发挥重要作用，而与Hcy代谢过程中的基因变异无关。Ni等[36]荟萃分析分析显示，癫痫患者丙戊酸钠单药治疗与其Hcy水平增加有关。监测血浆Hcy水平并及时补充B族维生素、叶酸等以降低Hcy水平，是防治癫痫患者合并脑萎缩、脑动脉粥样硬化血栓形成、骨密度丢失等合并症的简单而有效的方法[37,38]。

6 HHcy与周围神经损害

周围神经病是一种好发于老年人的常见神经系统疾病，累及不同的神经纤维，导致感觉、运动及自主神经异常，代谢、感染、免疫、细胞毒性药物及辐射、营养、遗传、自身免疫介导等因素均可参与其发病机制[6]。最近研究表明，HHcy增加了糖尿病患者周围神经病的患病率，且加剧了任何现有的糖尿病周围神经病变[39]。HHcy促进氧自由基和过氧化氢的生成，对神经组织有直接的细胞毒性作用[40]。HHcy的神经毒性、血管内皮氧化应激损伤以及诱发微小动脉硬化和栓塞，影响神经轴索和髓鞘蛋白的代谢，是导致周围神经病变的基础，最近有研究表明，HHcy可能为周围神经病的独立危险因素[5,33]。Hcy每升高1 mmol/L，糖尿病自主神经病发生的危险性就升高7.1%，而Hcy每增加5 μmol/L，则周围神经病的发病率则增加2.6%[6]。对糖尿病伴有HHcy的患者应积极予以叶酸、VitB12等药物干预治疗，延缓周围神经病的发生和发展。

7 总结和展望

HHcy可能在多种神经系统疾病中发挥作用。HHcy的发病机制目前引起广泛关注，这是因为及早通过简单有效的方法使Hcy水平标准化可能对患者有益，阻止HHcy导致的细胞损害和功能障碍。关注并及时对HHcy采取相应治疗措施，可作为规范特殊疾病的补充治疗。

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（本文编辑：王晶）

R741;R741.02

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.04.018

首都医科大学附属北京友谊医院神经内科北京 100050

国家自然科学基金（No.81371355）；北京市自然科学基金（No.7142045）

2015-08-12

张拥波ybzhangcn@sina. com