肠道微生物及维生素D失调所致的炎症反应与抑郁症*

安锋利

(兰州大学药学院，甘肃 兰州　730000)



综述

肠道微生物及维生素D失调所致的炎症反应与抑郁症*

安锋利

(兰州大学药学院，甘肃 兰州730000)

肠道微生物紊乱会引起内环境的改变，进而影响乃至破坏中枢的活动和功能，维生素D的缺乏会引起脑内神经系统持久性的变化。双重失调下的机体免疫调控状态的改变，使得现代人在工作压力、心理压力、创伤和一些感染性疾病面前变得更为脆弱，抑郁症、焦虑症更容易出现。

抑郁症；肠道微生物；维生素D

抑郁症是妨碍人类活动的严重疾病，它通过影响人类情感性行为而导致持续数年的能力丧失或衰退，严重危害人类健康。据世界卫生组织统计，全球约有3.5亿人正在遭受抑郁症折磨，且其发病率正逐年攀升。目前关于抑郁症的发病机制新假说有肠道微生物紊乱假说[1]和维生素D缺乏假说[2]。低水平的维生素D与抑郁症相关[3]，不同的病理生理机制也暗示维生素D可能涉及抑郁症发病的病因[4]，可能是由于维生素D能通过减弱脑内神经毒性钙离子的水平达到神经保护作用[5]。事实上，肠道微生物紊乱、维生素缺乏在心理性疾病的发生、发展过程中的作用可能更为直接。因此，对抑郁症的病因和机制的探讨是预防和治疗抑郁障碍的必要途径。

1　肠道微生物的抑郁症假说

影响抑郁症的原因很多，主要分遗传因素和环境因素。环境因素对于人类主要体现在与外界能量氧气的交换及营养物质的吸收和排出，消化系统内的微生物也成为影响健康的重要因素。饮食引起的肠道微生物变化能影响脑-肠轴，进而影响焦虑样行为及抑郁症状的出现。

1.1肠道微生物的组成及影响

胃肠道是机体消化吸收营养物质的主要场所，保持胃肠道健康是维持机体生长发育的关键。在健康人体的胃肠道中寄居着种类繁多的微生物，它们群落结构的平衡和稳定与宿主的健康维持息息相关。随着分子生物学研究手段的飞速发展，蛋白质组学、基因组学、代谢组学被应用于肠道微生物研究，并发现人体肠道中微生物基因组是人体基因组数量的150倍，人体肠道中约存在上千种细菌，主要可分为细菌、古生菌及真核生物。但由于人们膳食习惯的不同，肠道微生物种类也会出现差异。在以蛋白质、脂肪为主要膳食成分的人群中，拟杆菌属为肠道主导者菌，当机体长期大量摄取糖类时，普氏菌属则成为主导菌群[6]。

肠道微生物即“肠道菌群”，它们数量庞大，对机体物质代谢、生长发育、免疫行为及精神类疾病的产生都起到重要的作用。经过长期的进化适应，肠道微生物与宿主之间建立了良好的共生关系。正常生理状态下，肠道微生物菌群稳定，能促进机体生长发育，并形成肠道生物屏障。但当外环境变化后，肠道微生物的组成也会改变，会引发宿主系统的功能紊乱，导致炎症性肠道疾病、精神性疾病、糖尿病、肥胖症、脂肪肝、癌症等多种疾病的发生。

1.2肠道微生物与炎症反应

GF小鼠在高架十字迷宫测试中焦虑样行为减少，伴随有海马和杏仁核可塑性相关基因长期变化，而植入正常肠道细菌的小鼠则表现出更强的焦躁性[7]。嗅球切除焦虑及抑郁动物模型中，促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)、c-fos、5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine, 5-HT)及结肠活动增强，同时小肠微生物变化[8]。慢性应激后回肠末端 微生物密度降低。有关微生物组成与抑郁症间关系的研究表明，抑郁病人一般拟杆菌属数量不足，可能是肠道渗透性增加和相关细菌易位导致抑郁个体炎症增加。临床研究发现抑郁患者血清IgM水平升高，IgA对脂多糖反应增强在肠道共存[9]。GF小鼠比同龄的SPF小鼠小，焦虑样行为减少。Ipilimumab是一种新型的抗肿瘤药物，对癌症的治疗具有显著的疗效，但是仍有一些患者不能够达到此效果，Ipilimumab经常能够引发胃肠道溃疡，并引起肠道内部分细菌的死亡，使得这部分病人体内的微生物种群存在异常，因而不能正常地产生免疫反应，从而导致Ipilimumab部分药效的无效性[10]，这也暗示微生物与人类健康密切相关。

1.3肠道微生物和抑郁症的相关性及其机制

正常生理状态下，机体胃肠道存在着庞大的微生物群落，它们参与机体的代谢并对进入机体的药物代谢反应作出反应，进而影响药效。最新研究发现，肠道微生物种群可影响机体中枢神经系统的发育及调控，而中枢神经系统也能通过各种反应影响肠道微生物种群[11]。机体如在长期的精神压力作用下，其内脏敏感性会升高，肠道微生物群种类也会发生变化[12]。

2000年，因为饮用水源被大肠杆菌和空肠弯曲杆菌污染，加拿大沃克顿的城镇约有2300人发生了极为严重的肠胃感染，很多人直接产生了慢性肠易激综合征(Irritable bowel syndrome，IBS)，跟踪研究发现IBS患者存在更高的抑郁症和焦虑症发病。把IBS患者排泄物中的微生物植入小鼠体内后，这些小鼠也表现出焦虑行为，而把健康人肠道内的微生物植入小鼠体内后，则没有反应[13]。肠道微生物菌群是一个庞大的生态系统，构成了胃肠道内外功能的基础。在肠道内，给无菌小鼠植入人鼠共生的Bacteroides thetaiotaomicron 后影响编码免疫和平滑肌的mRNAs表达及肠道神经递质传递[14]。在健康机体，肠道微生物多样并稳定表达，但在IBS患者中，肠道微生物多样性降低，其组成也不稳定[15]。IBS病人中常伴随有抑郁和焦虑行为，并且有很高的发病率，50%～90%的IBS病人出现精神性疾病[16]。在对无菌小鼠进行的研究中发现，肠道菌群影响出生后下丘脑-垂体对应激刺激的反应。

当机体出现炎症时，促炎因子如IL-6、IL-1、IFN-a等水平上升，肠道微生物群刺激胃肠激素的分泌，进而影响中枢神经系统的活动。5-羟色胺是一种重要的神经递质，机体约90%的5-羟色胺都是由消化道中的肠色素细胞及特殊类型的免疫细胞和神经元产生。可能的机制是：研究显示无菌小鼠肠色素细胞产生的5-羟色胺水平低于正常菌群小鼠，当给无菌小鼠重新植入正常肠道菌群后，其5-羟色胺水平恢复正常，说明机体肠道中存在的正常菌群可以刺激宿主肠道细胞产生5-羟色胺[17]。肠道微生物可通过耗竭色氨酸进而降低5-羟色胺水平，其代谢产物对神经系统造成损伤，共同引起抑郁；在长期的心理生理压力下，机体消化系统内菌群紊乱，出现炎症反应，炎性因子通过各种信号通路影响中枢神经系统，引发抑郁；或者是在长期的心理生理压力下，机体消化系统内菌群紊乱，进而影响机体营养吸收和代谢，机体出现各种应激反应，表现出抑郁症状。

2　维生素D的抑郁症假说

维生素D主要来源于机体自身合成，适度的阳光照射有助于机体产生更多的维生素D。维生素D缺乏的女性，其体内炎症标志物-TNF-a浓度升高。低水平的维生素D与心血管疾病、代谢综合症、2型糖尿病、炎症、常见的癌症相关[18]。

2.1维生素D的神经激素作用

维生素D结合蛋白(Vitamin D binding protein，DBP)能将维生素D转运至肝脏，经25-羟化酶作用转化为25-羟基维生素D，后者进入肾脏后再经1α-羟化酶的催化生成具有生物活性的1,25-二羟基维生素D(1,25-dihydroxyvitamin D)，最后在DBP的载运下通过血液到达靶器官并与细胞上的维生素D受体结合而发挥相应的生物学功能。维生素D受体及1α-羟化酶存在于大脑、特别是下丘脑和黑质多巴胺神经元中，被认为与神经甾体功能相近[19]。维生素D可通过对神经生长因子，胶质细胞来源的神经营养因子的生成与释放调节，进而参与神经系统。小胶质细胞上也有1α-羟化酶和核VDRs的存在，骨化三醇对神经细胞的旁分泌和自分泌作用都存在，1,25-(OH)2D3还能通过促进胆碱乙酰转移酶基因表达来调节乙酰胆碱的合成。维生素D还能影响与GABA能神经传递相关基因的表达，刺激酪氨酸羟化酶表达(TH)，与儿茶酚胺合成相关[20]。维生素D3参与Ca2+结合蛋白-小清蛋白的合成，维持细胞内Ca2+稳态。在大鼠海马组织培养中，在培养的海马组织中加入维生素D，能显著促进轴突生长。注射1,25-(OH)2D3后下调L-型电压敏感性Ca2+通道的表达。维生素D能通过减少神经元Ca2+流入，进而发挥类似激素的脑保护作用。在未成年鼠大脑皮层，维生素D通过蛋白激酶通路调节L型Ca2+通道打开[21]。神经细胞上Ca2+内流促进谷氨酸、天冬氨酸释放，刺激NMDA受体打开Ca2+通道，神经细胞去极化，更多的Ca2+流入，突触囊泡与前膜融合，神经递质释放。基质交感分子(Stromal interaction molecule，STIM)1作为钙库操纵性钙通道(Store-operated channels，SOC)的感受器，通过调控钙离子内流，影响细胞的增殖、迁移、分化等生物学行为[22]。维生素D还能通过调节位于骨骼肌或者淋巴细胞上钙库操纵性通道(Store-operated calcium entry，SOCE)，刺激Ca2+流入。缺氧时，神经元内诱导性一氧化氮合酶被激活，产生大量一氧化氮(Nitric oxide，NO)，高浓度的NO引起神经毒性，导致神经元死亡。过氧亚硝基离子能导致大量酶的失活，导致线粒体损伤，NO是其前体物质[23]。作为iNOS抑制剂，维生素D能间接降低此酶活性，保护脑免除过氧亚硝基离子介导的神经损伤，在帕金森、阿尔兹海默症及亨廷顿疾病中发挥神经保护作用[24]。在EOC13小胶质细胞系中，1,25-(OH)2D3注射抑制了TNF-a、IL-6和NO产生。维生素D缺乏会引起脑功能失常，显著影响婴儿期脑细胞分化、增殖。在鼠怀孕前，给其食物中缺乏维生素D，处于无UVB照射6周，在整个孕期也是如此。小鼠出生后，尽管已经提供维生素D的食物，小鼠依然表现出显著的精神分裂症状。维生素D缺乏可能已经改变了神经递质传递和突触可塑性[25]。

2.2维生素D与抑郁症相关性及其机制

流行病学研究发现低水平的25-羟基维生素D与抑郁症发生相关。主要包括维生素D受体及1α-羟化酶等维生素D通路相关成分在神经分化、神经元功能、神经递质合成以及抑制细胞凋亡、调节细胞膜形成中的重要作用。维生素D缺乏和不足以高发生率出现在健康年轻女性，低水平的维生素D3与临床抑郁症状相关，当维生素D缺乏的雌性鼠与正常雄鼠配对，其幼鼠出生后10周时检测其脑内基因表达，产前维生素D缺乏引起很多生理学通路的功能异常，包括氧化磷酸化，氧化还原反应, 细胞骨架维持，钙离子稳态，翻译后加工，突触可塑性，神经递质传递，这些受损害的突触网络与精神类疾病相关[26]。通过对1000多篇研究论文的梳理分析发现，维生素D缺乏与季节性情感障碍疾病相关。季节性情感障碍疾病与机体所处的地理位置关系密切，从秋季一直持续到整个冬季，而维生素D的产生与日照时间、肤色深浅有关系，皮肤越深的人维生素D水平相对较低，接受日照时间越短机体越容易缺乏维生素D。因而，美国医学研究所建议，血液维生素D含量应保持在50纳摩尔/升以上，可以预防心理和精神疾病。

C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)是持续炎症状态的非特异性血浆蛋白标记物，在免疫反应中发挥重要作用，升高的CRP与精神分裂症相关[27]，可能是通过破环血脑屏障，导致炎症因子或自身抗体通透性增加，进而参与精神类疾病[28]。大脑显微结构的破坏也会引起CRP升高[29]。维生素D与炎症的关系越来越受到重视，大样本调查分析发现，在维生素D水平低的群体中，维生素D与CRP呈负相关[30]。维生素D降低炎症反应，高水平的维生素D能降低体内高CRP蛋白精神病人的风险。因此可以通过降低CRP的手段来预防精神类疾病。93名精神分裂症病人与相应的对照者接受实验，精神分裂症患者血浆中CRP比对照组高43.3%和，血浆25(OH)2D3比对照组低26.7%，精神病患者25(OH)2D3与CRP负相关，但对照组没有此关系。随着CRP增加，患病的比例增加，随着25(OH)2D3增加，患病的比例降低。在CRP含量高的单个个体中，25(OH)2D3越高，发病率越低[31]。自身免疫疾病或者感染引起的炎症可以通过不同通路扰乱脑功能，如血脑屏障通透性增加使得炎症因子可影响脑，自身抗体和细胞因子能与脑组织交叉反应，引发神经类疾病。

以往研究表明，5-羟色胺水平偏低与抑郁症有关，而维生素D的缺乏也会导致抑郁症，可能由于参与情绪加工及与精神性疾病相关的脑区有维生素D的受体分布[32]，维生素D能通过激活色氨酸羟化酶2基因转录调节5-HT合成[33]，还会影响自身免疫和促炎症细胞因子的产生，激活应激反应，参与情绪调节。

3　总结

肠道微生物的代谢过程中会影响肠道内维生素的浓度，而肠道微生物菌群紊乱及维生素D缺乏正是部分抑郁症患者的表现。肠道微生物群紊乱以及维生素D缺乏可以直接或间接通过下丘脑-垂体-肾上腺轴、炎症反应来影响中枢神经系统，从而导致抑郁和焦虑的发生。

1Yano JM, Yu K, Donaldson GP, et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis[J]. Cell, 2015, 161(2): 264-276.

2Milaneschi Y, Hoogendijk W, Lips P, et al. The association between low vitamin D and depressive disorders[J]. Mol Psychiatry, 2014, 19(4): 444-451.

3Anglin RES, Samaan Z, Walter SD, et al. Vitamin D deficiency and depression in adults: systematic review and meta-analysis[J]. Br J Psychiatry, 2013, 202(2): 100-107.

4Cherniack EP, Troen BR, Florez HJ, et al. Some new food for thought: The role of vitamin D in the mental health of older adults[J]. Curr Psychiatry Rep, 2009, 11(1): 12-19.

5Fernandes de Abreu DA, Eyles D, Féron F. Vitamin D, a neuro-immunomodulator: implications for neurodegenerative and autoimmune diseases[J]. Psychoneuroendocrinology, 2009, 34(1): 265-277.

6Henao-Mejia J, Elinav E, Jin C, et al. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity[J]. Nature, 2012, 482(7384): 179-185.

7Neufeld KM, Kang N, Bienenstock J, et al. Reduced anxiety-like behavior and central Neurochemical change in germ-free mice[J]. Neurogastroenterol Moti, 2011, 23(3): 255-264.

8Park AJ, Collins J, Blennerhassett PA, et al. Altered colonic function and microbiota profile in a mouse model of chronic depression[J]. Neurogastroenterol Motil, 2013, 25(9): 733-755.

9Maes M, Kubera M, Leunis JC, et al. Increased IgA and IgM responses against gut commensal in chronic depression further evidence for increased bacterial translocation or Leaky gut[J]. J Affect Disord, 2012, 141(1): 55-62.

10Marie V, Jonathan MP, Romain D, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota[J]. Science, 2015, 350(6246): 13-29.

11Tillisch K. The effects of gut microbiota on CNS function in humans[J].Gut Microbes, 2014, 5(3): 404-410.

12Ailey MT, Dowd S E, Galley JD, et al. Exposure to a social stressor alters the structure of the intestina1 microbiota: implications for stressor-induced immunomodulation[J]. Brain Behav Immun, 2011, 25(3): 397-407.

13Premys B, Emmanue D, Josh C, et al. The intestinal microbiota affect central levels of brain derived neurotropic factor and behavior in mice[J]. Gastroenterology, 2011, 141(2): 599-609.

14Hooper LV, Wong MH, Thelin A, et al. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine[J]. Science, 2001, 291(5505): 881-884.

15Kassinen A, Krogius-Kurikka L, Mäkivuokko H, et al. The fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients differs significantly from that of healthy subjects[J]. Gastroenterology, 2007, 133(1): 24-33.

16Bernstein CN, Singh S, Graff LA, et al. A prospective population-based study of triggers of symptomatic flares in IBD[J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105(9): 1994-2002.

17Jessica MY, Yu K, Donaldson GP, et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis[J]. Cell, 2015, 161(2): 264-276.

18Van der Schueren BJ, Verstuyf A, Mathieu C. Straight from D-Heart: vitamin D status and cardiovascular disease[J].Curr Opin Lipidol, 2012, 23(1): 17-23.

19Nemere I, Garbi N, Hämmerling GJ, et al. Intestinal cell calcium uptake and the targeted knockout of the 1,25D3-MARRS (membrane-associated, rapid response steroid-binding) receptor/PDIA3/Erp57[J]. J Biol Chem, 2010, 285(41): 31859-31866.

20Sanchez B, Relova JL, Gallego R, et al. Line-derived neurotrophic factor and partially restores tyrosine hydroxylase expression in substantia nigra and striatum[J]. J Neurosci Res, 2009, 87(1): 723-732.

21Zanatta L, Goulart PB, Gonçalves R, et al. 1a,25-Dihydroxyvitamin D3 mechanism of action: modulation of l-type calcium channels leading to calcium uptake and intermediate filament phosphorylation in cerebral cortex of young rats[J]. Biochim Biophys Acta, 2012, 1823(1): 1708-1719.

22Kiviluoto S, Decuypere JP, De Smedt H, et al. STIM1 as a key regulator for Ca2+homeostasis in skeletal-muscle development and function[J]. Skelet Muscle, 2011, 1(1): 1-16.

23Robin E, Derichard A, Vallet B, et al. Nitric oxide scavenging modulates mitochondrial dysfunction induced by hypoxia/reoxygenation[J]. Pharmacol Rep, 2011, 63(1): 1189-1194.

24Tuohima P, Keisala T, Minasyan A, et al. Vitamin D, nervous system and aging[J]. Psychoneuroendocrinology, 2009, 34(1): 278-286.

25Eyles DW, Burne TH, McGrath JJ. Vitamin D, effects on brain development, adult brain function and the links between low levels of vitamin D and neuropsychiatric disease[J]. Front Neuroendocrinol, 2013, 34(1): 47-64.

26Eyles D, Almeras L, Benech P, et al. Developmental vitamin D deciency alters the expression of genes encoding mitochondrial, cytoskeletal and synaptic proteins in the adult rat brain[J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2007, 103(3-5): 538-545.

27Wium-Andersen MK, Orsted DD, Nordestgaard BG. Elevated C-reactive protein associated with late- and very-late-onset schizophrenia in the general population: a prospective study[J]. Schizophr Bull, 2014, 40(5): 1117-1127.

28Benros ME, Mortensen PB, Eaton WW. Autoimmune diseases and infections as risk factors for schizophrenia[J]. Ann N Y Acad Sci, 2012, 168(12): 56-66.

29Satizabal C, Zhu Y, Mazoyer B, et al. Circulating IL-6 and CRP are associated with MRIndings in the elderly: The 3C-Dijon Study[J]. Neurology, 2012, 78(10): 720-727.

30Amer M, Qayyum R. Relation between serum 25-hydroxyvitamin D and C-reactive protein in asymptomatic adults (from the continuous National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2006)[J]. T Am J Cardiol, 2012, 109(1): 226-230.

31Zhu DM, Liu Y, Zhang AG, et al. High levels of vitamin D in relation to reduced risk of schizophrenia with elevated C-reactive protein[J]. Psychiatry Res, 2015, 228(3): 565-570.

32Eyles DW, Burne TH, McGrath JJ. Vitamin D, effects on brain development, adult brain function and the links between low levels of vitamin D and neuropsychiatric disease[J]. Front Neuroendocrinol, 2013, 34(1): 47-64.

33Patrick RP, Ames BN. Vitamin D hormone regulates serotonin synthesis. Part 1:relevance for autism[J].FASEB J, 2014, 28(6): 2398-2413.

Intestinal bacteria flora alternation and vitamin D caused immune inflammatory responses and depression*

An Feng-li

(School of Pharmacy, LanzhouUniversity, Gansu Lanzhou 730000)

中央高校基本科研业务费专项资金资助(编号：lzujbky-2015-189)

安锋利，女，博士，主要从事神经生物学研究，Email：xiaoan314@sohu.com。

2016-5-26)