半枝莲抗肿瘤药理研究进展

石梦莹　卢小路　熊思会　史玉荣　张茂佳　徐海波



综 述

半枝莲抗肿瘤药理研究进展

石梦莹卢小路熊思会史玉荣张茂佳徐海波

(成都中医药大学药学院,中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地,成都,611137)

肿瘤恶性程度高,近年来研究显示,中药半枝莲具有多方面治疗肿瘤的作用,兹就半枝莲抗肿瘤作用作一概述,为半枝莲抗癌的靶向治疗奠定基础。

半枝莲;抗肿瘤;分子机制

肿瘤是严重威胁人类健康的疾病,治疗肿瘤刻不容缓。随着抗肿瘤研究的日益深入,中药因其不良反应较少且疗效已得普遍认可,成为了近年来肿瘤治疗的研究热点。2010版《中华人民共和国药典》载半枝莲为(Scutellaria barbata)唇形科黄芩属植物半枝莲(Scutellaria barbatad.Don)的干燥全草,又称并头草、牙刷草、狭叶韩信草。归肺、肝、肾经,具有清热解毒、散瘀利尿等功效[1]。其性凉,味辛而微苦,最早收录于《外科正宗》一书。临床治疗结果及实验研究表明,半枝莲抗肿瘤的药理作用主要归纳为以下五个方面:抑制肿瘤细胞增殖、免疫调节、抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞的端粒酶活性、抗氧化。

1　抑制肿瘤细胞增殖

据文献报道,半枝莲对肝癌、肺癌、人结肠癌、人鳞舌癌、白血病等多种肿瘤细胞均有一定的抑制作用。

1.1抑制肝癌细胞增殖 GaoJ等[2]发现半枝莲总黄酮提取物通过线粒体途径诱导人肝癌MHCC97-H细胞凋亡。据王洪琦等[3]报道半枝莲能诱导HSP70蛋白的表达,致使小鼠腹水肝癌H22细胞坏死和凋亡;增强化疗药DDP的抑瘤作用[4]。Xuh.等[5]研究显示半枝莲提取物具有增加低剂量5-Fu对Bel-7402细胞凋亡诱导效应的作用,其机制是引起细胞中与凋亡相关蛋白的改变:提高caspase-3活性,增强P53、bax的表达,并下调bid、bcl-2的表达。林敬明[6-7]通过实验证实半枝莲可能通过激活Bcl-2基因家族[8]抑癌基因,抑制QGY-7701、Hep-G2细胞增殖。刘佳维[9]将半枝莲多糖作用于SMMC7721肝癌细胞,发现药物可通过下调CDK2、E2F1 mRNA表达,进而阻止癌细胞生长。此外,半枝莲对移植性肿瘤(肉瘤S180和肝癌H22)具有显著的抑制作用,且有一定的量效关系[10]。代志军等[11]研究表明半枝莲粗提物对二乙基亚硝胺导致的大鼠实验性肝癌具有一定抑制作用,并改善肝功能的各项指标,减轻大鼠肝损伤。宋高臣[12]等报道半枝莲多糖可通过升高抑癌基因Rb、P16的蛋白表达,抑制HepA细胞的增殖。

1.2抑制肺癌细胞增殖 Yin X等[13]经实验证实半技莲乙醇提取物能有效抑制人肺癌细胞株A549的增殖,可能与促进细胞编程性死亡和细胞毒作用有关。Yang X等[14]报道称半枝莲多糖可能通过调控c-Met信号通路抑制肺癌D-95细胞的增殖。

1.3抑制人结肠癌细胞增殖 王玉露等[15]研究发现半枝莲提取物可在剂量和时间方面抑制人结肠癌HT-29细胞的增殖,同时上调p21WAF、p27 mRNA表达,下调Pim-1、Pim-2和Cyclind1、Cyclin E、Cdk2、Cdk4、Cdk6 mRNA的表达。并且,半枝莲提取物氯仿部位能促进SW620、HT-29、HCT-8细胞凋亡,可能与上调Bax、Bcl-2的表达,下调Cyclind1、Cdk4的表达有关[16-18]。

1.4抑制白血病细胞增殖 另有研究表明半枝莲乙醇提取物能明显抑制人类慢性髓性白血病K562细胞增殖,其机制可能与活化并增加Caspase-3的表达有关[19]。石锐[20]经实验证实半枝莲提取物可能通过降低K562细胞VEGF的浓度和下调VEG、VEGFR-1的mRNA表达水平,在一定的浓度及时间依赖趋势下抑制K562细胞的增殖。

1.5人舌鳞癌细胞 此外,半枝莲总黄酮提取物对人舌鳞癌SAS细胞增殖有抑制作用,可能与Bcl-2表达减弱,Bax、Caspase-3表达增强有关[21]。

1.6其他 半枝莲中的挥发油,对U937细胞具有一定的体外抗肿瘤作用[22]。王笑娜[23]发现半枝莲能抑制人胃癌细胞株BGC823、SGC-7901细胞的增殖。

2　增强机体免疫功能

免疫功能的下降或不健全是导致肿瘤发生的重要因素。从中医角度看,肿瘤的发生、发展与人体自身及外周环境有关,因此,能够提高机体免疫力的中药,亦能抑制肿瘤细胞的生长。其中,叶华等[24]研究发现半枝莲多糖明显促进脾细胞分泌肿瘤抑制因子,如:IL-2、TNF-α等,增强免疫功能,起到抑瘤作用。蒋月芳等[25]发现半枝莲可抑制肿瘤组织VEGF的表达,并减轻VEGF对DC分化成熟的抑制,进而增强机体的抗肿瘤免疫。杨珊珊等[26]报道半枝莲多糖对S180小鼠有抗肿瘤作用和免疫增强作用。陈玉等[27]研究发现半枝莲和白花蛇舌草总多糖对S180荷瘤小鼠具有较强抗肿瘤作用,并可以提高其免疫系统功能。

3　抑制肿瘤血管生成

Shiau等研究表明[28]半枝莲能有效抑制肿瘤血管生成,其机制可能与抑制肿瘤细胞缺氧诱导因子(HIF-1)的表达及磷酸化其上游调节信号AKT有关。Wei L等[29]发现半枝莲醇提物可抑制血管生成促进因子VEGF-A的表达,抑制肿瘤内皮细胞小管样结构形成,其机制可能与调控Hedgehog信号通路有关。Dai等报道[30]半枝莲总黄酮能通过调节VEGF的表达,抑制人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的生成。

4　抑制肿瘤细胞的端粒酶活性

端粒酶可使肿瘤细胞染色体在复制过程中不缩短,从而获得无限生存的优势,是恶性肿瘤发生的关键环节。因此,抑制端粒酶活性已成为抗肿瘤治疗的新热点。李洁等[31]研究发现半枝莲含药血清能明显降低PG细胞端粒酶活性,从而抑制其生长。

5　抗氧化

王志远等[32]发现半枝莲酸性多糖SBPs对羟基自由基和超氧自由基的清除作用明显,表现出较好的体外抗氧化活性。张晶等[33]研究发现半枝莲多糖可明显提高S180荷瘤小鼠抗氧化酶系的活力,进而发挥其抗肿瘤作用。

6　讨论

综上所述,半枝莲抗肿瘤的药理作用是多途径的,特别是在信号传导通路、端粒酶活性及相关抑瘤基因的表达等方面具有明显优势。然而,半枝莲具有多种生物活性,化学成分复杂,目前虽有大量研究,但其抗肿瘤作用机制尚未明了,尤其是对具有抗肿瘤作用的有效成分仍缺乏系统深入的研究,半枝莲药效成分的体内药动学研究也鲜有报道。因此,应加强剖析半枝莲抗肿瘤的药效物质基础及确切分子机制,为更好地开发、利用半枝莲提供可靠的理论依据,为实现临床靶向辨病施药奠定基础。

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(2015-08-04收稿 责任编辑:张文婷)

The Pharmacological Effect of Barbated Skullcupherb on Cancer

Shi Mengying,Lu Xiaolu,Xiong Sihui,Shi Yurong,Zhang Maojia,Xuhaibo
(Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,State Key Laboratory for Research anddevelopment of Chinese Materia Medica,Chengdu 611137,China)

Cancerhashigh probability of malignancy.Recent studies show that Barbated Skullcupherbhas anti-tumor capability of several aspects.This article summarized the research progress on its anti-tumor effect and underlying mechanism of this Chinese medicinal,so as to lay a foundation for targeted therapy of cancer with theherb.

Barbated Skullcupherb;Anti-tumor;Molecules mechanism

R285.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.04.046

国家自然科学基金面上项目(编号:81573813;81173598);人社部留学人员科技活动择优资助项目(编号:2011508);四川省科技厅“中药药理四川省青年基金科技创新研究团队”(编号:2014TD0007);四川省教育厅重点科技项目(编号:12ZA038)

石梦莹(1991.01—),女,甘肃张掖人,硕士,主要研究方向:中药抗肿瘤药理,E-mail:smy_5588@126.com

徐海波,教授,研究方向:中药抗肿瘤药理,E-mail:xuhb@hotmail.com