甜菜碱药理活性及其机制研究进展

刘秋月，黄文杰，王 芬，李 珂，齐永秀

甜菜碱药理活性及其机制研究进展

刘秋月，黄文杰，王 芬，李 珂，齐永秀＊

甜菜碱是广泛存在于动植物体内的天然物质，有许多优良的药理作用。近来研究发现了甜菜碱药理活性的新机制，对甜菜碱药理作用及其机制的研究新进展进行综述。

甜菜碱；药物活性；作用机制；高同型半胱氨酸血症

甜菜碱又名三甲基甘氨酸，分子式为（CH3）3N+CH2COO－，其分子结构有两大特点：（1）电荷在分子内部分布呈中性；（2）分子具有3个活性甲基。纯品为棱柱或叶片状白色晶体，化学结构牢固，性质稳定，且具有很强的抗氧化性。可从甜菜制糖后的废糖蜜中提取，也可采用三甲胺和氯乙酸为主要原料进行化学合成。随着对甜菜碱的研究，甜菜碱许多优良的药理作用相继被发现，可用于对抗高同型半胱氨酸综合征，能保肝护肾、保持心脏与血管健康、抑瘤抗癌、降压镇静、解热镇痛、耐缺氧、保护细胞抵抗高渗、促进脂肪代谢等。

1 对高同型半胱氨酸血症（HHcy）的抑制作用

高同型半胱氨酸血症是心血管疾病与脑卒中的一个危险因素［1］。近年来大量研究证实，同型半胱氨酸水平升高与心脑血管疾病、外周血管疾病、神经系统退行性疾病、糖尿病、妊娠高血压综合征、肝硬化、慢性肾病等疾病高度相关。Liu等［2］给胍基醋酸和胆碱剥夺诱导的高同型半胱氨酸血症大鼠饲喂甜菜碱，结果表明甜菜碱可以完全抑制胆碱缺乏诱导的高同型半胱氨酸血症。作用机制是胱硫醚β－合成酶活性的降低是由补充甜菜碱部分恢复，且甲基取代作用和胱硫醚形成引起同型半胱氨酸去除。Chai等［3］研究对尾静脉注射同型半胱氨酸诱导两周高同型半胱氨酸血症大鼠同时补充甜菜碱对阿尔茨海默病样病理改变和记忆障碍的影响，结果表明添加甜菜碱可改善同型半胱氨酸诱导的大鼠阿尔茨海默病样病理改变和记忆障碍，抑制同型半胱氨酸诱导的空间记忆的可能机制涉及几个记忆相关蛋白，树突分支和树突棘密度包括NR1、NR2A、突触、突触和突触蛋白Ⅰ的表达。

2 对肝脏疾病的预防治疗

2．1 非酒精性脂肪肝（NAFLD） NAFLD的进展是一个缓慢的过程，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、脂肪性肝纤维化和肝硬化，部分患者甚至可进展为肝细胞癌。氧化应激在NAFLD肝细胞氧化应激和线粒体损伤是诱导脂肪肝发生炎性反应、坏死和肝纤维化，引起单纯性脂肪肝向NASH发展过程中的关键因素。已有研究表明补充甜菜碱有希望对NAFLD有作用。Zhang等［4］给予高脂饮食12周诱导NAFLD动物模型添加甜菜碱，结果表明甜菜碱可以有效地预防高脂饮食诱导的NAFLD和改善肝功能，其机制可能和抑制高迁移率族蛋白1和Toll样受体4转导通道相关。Wang等［5］研究了甜菜碱对高脂肪饮食喂食的小鼠肝脂肪蓄积和损伤的影响，评估了其保肝作用的基本机制。研究结果表明，长期高脂肪喂食小鼠引起的非酒精性脂肪肝，表现为肝过度中性脂肪堆积和血浆丙氨酸氨基转移酶水平升高。甜菜碱可缓解肝组织的病理变化，说明通过提高脂肪组织的功能可作为NAFLD安全有效的治疗手段。NAFLD是肝脂质积累增加和脂肪变性的结果，并且与肝一碳代谢紧密相关。Dahlhoff等［6］研究结果表明，饮食中的甲基供体激活AMPK，脂肪酸β氧化控制的关键酶，介导增加脂肪酸的利用，从而防止肝脂质进一步的积累，可预测甜菜碱可能预防肝脂质积累增加和脂肪变性。

2．2 酒精性脂肪肝（ALD）酒精性肝病是由长期大量饮酒所致的慢性肝疾病，乙醇已成为继病毒性肝炎后导致肝损害的第2大病因。乙醇及其代谢产物和代谢过程中产生的代谢混乱是导致酒精性肝病的重要原因。研究表明甜菜碱对大鼠酒精性肝病有较好的治疗作用。Kharbanda等［7］给雄性Wistar大鼠饲喂液体乙醇饲料，一组不补充甜菜碱，一组补充4周1%的甜菜碱，结果表明补充甜菜碱可以防止酒精性脂肪肝的产生。其机制为甜菜碱通过甲基化作用恢复S－腺苷甲硫氨酸和腺苷的比率，磷脂酰乙醇胺甲基转移酶催化反应纠正有缺陷的细胞甲基化。Varatharajalu等［8］给高脂肪醇喂食的雌性Wistar鼠（130～150 g）补充的10 g／L的甜菜碱（8周），结果表明甜菜碱能明显减弱乙醇对脂肪肝和脂肪性肝炎的影响。机制可能与甜菜碱保护大鼠不受B类清道夫受体类型1和共激活因子不良信号的影响有关。Jung等［9］给大鼠喂食液体乙醇6周，结果表明添加甜菜碱可以阻止酒精性肝损伤的发展，作用机制可能是通过纠正含硫氨基酸代谢异常来进行抗氧化防御。

2．3 肝损伤有研究证实N－β－丙氨酰L组氨酸、牛磺酸和甜菜碱具有强大的抗氧化性能，可能通过减少大鼠氧化应激改善N－二乙基亚硝胺诱导的肝损伤［10］。Ahn等［11］通过研究四氯化碳诱导的肝损伤，结果表明，枸杞子的主要成分甜菜碱可以减轻四氯化碳诱导的肝损伤，其机制是增加抗氧化活性和降低 iNOS和 COX－1／COX－2等炎症介质。Deminice等［12］通过给大鼠喂三种不同的液体食物控制饮食，探讨了甜菜碱对大鼠一碳代谢和高脂饮食诱导的肝脂质积累的调节作用，甜菜碱显著增加肝S－腺苷甲硫氨酸浓度（约四倍），可防止高脂饮食诱导的脂肪肝和肝损伤，其机制是使与肝脂肪堆积相关的一碳代谢的关键酶编码BHMT，GNMT和MGAT基因表达正常化。

3 在神经类疾病中的抑制作用

神经管缺陷是胚胎发育的神经管闭合失败导致的常见的复杂先天性畸形。除了叶酸，孕期补充维生素B12、甜菜碱或其他甲基化供体将进一步降低患神经管缺陷的风险［13］。胆碱已与神经发育，认知功能和神经管缺陷发生率相关。鉴于最近的流行病学证据表明增加胆碱及其代谢产物甜菜碱摄入量对健康有好处，建议鼓励摄入胆碱和甜菜碱含量丰富的食物［14］。但Mills等［15］研究结果表明富甜菜碱和胆碱的浓度与患神经管缺陷的风险相关性不大。Li等［16］研究表明甜菜碱能通过抑制Toll样受体4／核因子KB信号通路的激活和组蛋白去乙酰化酶的表达来抑制果糖引起的星形胶质细胞增生和炎症，可防止下丘脑神经损伤。

4 对肿瘤的抑制和预防

有研究表明甜菜碱可以在体内和体外抑制肿瘤细胞生长，饮食摄入胆碱和甜菜碱均可以预防肺癌，摄入甜菜碱效果更明显，但受吸烟影响较大。建议摄入胆碱和甜菜碱，尤其是多摄入甜菜碱，可通过减轻吸烟的不良影响，降低患肺癌的风险［17］。摄入胆碱和甜菜碱对鼻咽癌、乳腺癌具有较好的作用［18，19］。甜菜碱对结肠癌细胞毒性和在小鼠体内化学诱导的与结肠炎相关的结肠癌有效，机制可能是甜菜碱能通过调节谷胱甘肽抑制活性氧簇在结肠产生肿瘤，甜菜碱可能是对抗结肠炎症的重要先导化合物，可用于预防炎症相关的结肠癌的发生［17］。

5 改善肾损伤抑制其炎症

顺铂是最有效的抗肿瘤化疗药物之一，应用于多种实体肿瘤的治疗，其主要的剂量限制的不良反应是肾毒性，研究表明甜菜碱通过衰减炎症和凋亡介质，提高顺铂处理的大鼠肾组织的抗氧化能力发挥肾保护作用，减轻顺铂肾毒性［20］。Hagar等［21］通过给大鼠口服灌胃探讨甜菜碱对镉诱导的大鼠肾组织氧化损伤的影响，甜菜碱预处理可减少严重镉肾毒性，可能机制是抗氧化作用和抑制细胞凋亡。Fan等［22］实验研究结果表明，甜菜碱能改善高果糖诱导的胰岛素抵抗和脂质积累大鼠的肾损伤，炎症抑制起着举足轻重的作用。

6 抗癫疒 间作用

王辉等［23］实验结果表明 甜菜碱可以通过降低大鼠血清中同型半胱氨酸的含量，增加甘氨酸的含量及其受体的表达，发挥抗癫的作用。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）严重缺乏是婴儿癫性脑病诊断的重要因素，早期诊断和治疗干预是可能的，甜菜碱有希望应用于早期诊断和治疗［24］。

7 对心血管疾病危险因子的调节作用

新的证据不断证实血浆同型半胱氨酸升高是心血管疾病的一个原因，研究表明补充最少6个星期的甜菜碱（至少4 g／d）可有效降低血浆同型半胱氨酸水平，使心血管疾病和中风的风险降低［25］。甜菜碱有强的抗氧化性，可对抗氧自由基，维持心肌抗氧化体系的稳定性，抑制异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌缺血性损伤，其机制与抑制细胞外信号调节激酶、增加端蛋白激酶和p38丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化有关［26］。Zheng等［27］研究结果表明，甜菜碱预处理可以通过调节信号转导和转录激活因子3和细胞凋亡通路减轻异丙肾上腺素诱导的急性心肌缺血。

8 改善抑郁及自闭症患者的抗抑郁作用

甜菜碱可以改善抗抑郁药S－腺苷蛋氨酸对轻度至中度抑郁患者的抗抑郁作用，对传统抗抑郁药物治疗效果不明显的轻度到中度抑郁者，添加甜菜碱比单独治疗效果更好［28］。Kim等［29］实验结果表明枸杞的根皮果实和甜菜碱可能存在抗抑郁活性，但对抑郁症动物模型的疗效是否对人类抗抑郁有效果，仍有待确定。许多患有自闭症的儿童可能存在叶酸依赖的一碳代谢异常，主要是自闭症儿童胆碱和甜菜碱摄入量不足，血浆浓度偏低，胆碱和甜菜碱摄入不足可能会导致代谢异常［30］。

9 抑制炎症反应，减少干眼疾病的先天炎症

左旋肉碱，赤藓糖醇和甜菜碱作为渗透保护剂可通过暴露高渗应激1通道的上皮细胞抑制炎症反应，可以减少干眼疾病的先天炎症［31］。Chen等［32］研究也发现甜菜碱能抑制因环境引起的眼干燥症。

综上所述，可知对甜菜碱的药理作用及机制的研究已取得了较好的成果，特别是在治疗高同型半胱氨酸血症方面和治疗肝疾病方面，为甜菜碱在医学领域中的应用提供了基础，但是甜菜碱的很多药理作用机制及与药物的联用疗效还有待于进一步研究和验证，相信随着对甜菜碱认识的不断加深，甜菜碱一定可以作为药物被广泛应用，发挥其丰富的药理作用。

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［2015-10-19收稿，2015-11-15修回］

［本文编辑：刘一洋］

Research progress on betaine's pharmacological activity and its mechanism

LIU Qiu－yue，HUANG Wen－jie，WANG Fen，et al.
Taishan Medical College，Taian，Shandong 271016，China

Betaine is a natural product which widely exist in plants and animals and has many excellent pharmacological effects．Recent studies have discovered new mechanisms of betaine pharmacological activity.This paper reviewes the new research progress on the pharmacological effects and mechanism of betaine．

Betaine；Pharmacological activity；The mechanism of action；Hyperhomocysteinaemia

R282.71：R282.74

A

10.14172/j.issn1671-4008.2016.04.034

271016山东泰安，泰山医学院（刘秋月，黄文杰，王芬，李珂，齐永秀）

齐永秀，Email：yxqi＠tsmc．edu．cn