糖尿病脑损伤的磁共振研究进展*



糖尿病脑损伤的磁共振研究进展*

崔栋1刘敏敏2刘海燕3刘明3刘新凤3郭永新1*

(1.泰山医学院放射学院，山东 泰安271016；2.泰安市中医医院，山东 泰安271000；3.山东省泰山医院，山东 泰安271000)

关键词：糖尿病脑损伤；氢质子磁共振波谱成像；基于体素的形态测量学；弥散张量成像；静息态脑功能成像

糖尿病(DM)是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷引起的多病因的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，可以引起人体多种组织器官的结构和功能的障碍。目前在全世界范围内，糖尿病患病率和发病率均急剧上升。国际糖尿病联盟年度数据指出，2014年全世界已有3.87亿糖尿病患者，到2030年这个数字将增长到5.92亿[1]。中国现有9840万成人患有糖尿病，20岁以上人口中的糖尿病发病率为9.7%，60岁以上老年人糖尿病患病率高达20.4%，此外还有约1.5亿人处于糖尿病前期[1-2]。2014年，糖尿病导致490万人死亡。近年来，有关糖尿病对中枢神经系统的影响，特别是对认知功能的影响越来越受到关注。糖尿病已被证明是轻度到中度认知障碍的危险因素[3-4]，对于1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者，认知功能的损害主要表现为心理速度和心理灵活性的下降，而2型糖尿(type 2 diabetes mellitus，T2DM)病患者在学习及记忆方面的损害更为常见[5]。Arab等[6]发现T2DM与阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)在临床表现、病理和生化方面有许多相同之处，且T2DM是AD的高危因素[7-8]。相关研究显示糖尿病会使AD患病风险增加50%～100%，使血管性痴呆患病风险增加100%～150%[9-10]。因此，对于糖尿病脑损伤的探索具有非常重要的临床意义。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)技术可以无创性提供大脑解剖结构、功能及代谢等多方面的信息，在许多神经/精神疾病的诊断、预后和研究中都起着重要的作用。本文综述了磁共振技术在糖尿病脑损伤研究中的应用及最新进展。

1DM对脑代谢影响的MRS研究

氢质子磁共振波谱成像(1H magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)技术是目前唯一能够在活体组织中检测脑代谢物的一种无创性的成像技术。它可以观察人体组织器官的能量代谢状况，对组织代谢、生化环境及化合物进行定量分析，能够在分子水平反映人体内病变的信息[11]。与脑代谢相关的代谢物主要有N-乙酰天门冬氨酸(n-acetyl aspartate, NAA)、肌酸(creatine, Cr)、胆碱(choline-containing compounds, Cho)、乳酸(Lactate, Lac)和脂质(lipid, Lip)。其中，NAA仅存于神经元内，其含量与神经元的数量成正比。因此NAA含量的多少反映了神经元的活性及功能情况。马晓臣等[12]研究中将T2DM组患者与正常对照组相比后发现，海马NAA的含量明显降低，认为T2DM会造成海马神经元的损伤，而神经元含量的减少则会导致T2DM患者的反应速度及理解能力降低。Kreis的研究[13]显示，成人DM组与正常对照组相比顶叶NAA/Cr降低。另外DM患者中，血糖控制正常与控制较差的患者相比，顶叶的NAA/Cr也降低[14]。Cho是多种含胆碱基团化合物的总称，是与情绪、记忆和识别相关的重要神经递质的前体。Cho浓度升高反映肿瘤细胞膜的转换增强，Den[15]出，Cho/Cr升高的人群存在4年内演变为血管性痴呆或阿尔茨海默病的高风险。动物模型的研究也发现，在T2DM家兔MRS实验中对海马调亡细胞指数与海马MRS进行相关性分析显示，海马调亡指数与NAA/Cr呈负相关，说明1H-MRS可以反映出T2DM对脑神经细胞损害，能成为T2DM脑损伤早期诊断的检查方法[16]。

2DM对脑结构影响的MRI研究

基于体素的形态测量学(voxel-based morphometry, VBM)是一种全面、客观的脑结构影像分析技术，可以定量分析脑结构的微小变化，精确地显示脑组织形态学变化，发现隐匿性脑结构损伤。临床通常以灰质密度减小作为脑萎缩的标志。对糖尿病视网膜病变患者(diabetic retinopathy, DR)的VBM分析发现：DR患者组右下前额回、右枕叶、左小脑和左中前额回的灰质密度与非DR患者组相比显著下降[17]。Northam等[18]发现，具有12年病程的DM患者其双侧丘脑、右海马旁回、岛叶皮层灰质体积也发生显著下降。Lobnig等人的研究[19]也发现DM会引起大脑中度萎缩。DM引起的灰质密度降低可能与DM血糖控制不佳以及其所引起的微血管并发症有关。Yanwei Zhang[20]通过VBM分析发现T2DM患者的灰质密度在额叶、颞叶和枕叶出现显著下降，Guray[21]也同样发现与正常人相比T2DM患者额叶和颞叶更容易受到糖尿病的影响。一般来说，灰质的萎缩是神经退行性病变的过程，糖尿病有可能是加速这一过程的危险因素[22]。

弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是目前惟一无创测定活体神经纤维走行的MRI方法。DTI最常用于评价组织弥散特征的参数是部分各向异性(fractional anisotropy, FA)。FA可以反映出水分子在体内扩散的规模、程度及方向性，体现脑白质纤维的完整性[23]。FA值的动态变化可以监测脑白质的发育、成熟、生理及病理性改变。目前在鉴别与年龄相关的认知功能下降[24]、轻度认知功能障碍[25](mild cognitive impairment，MCI)和AD[26]方面FA值已经被证明是敏感的早期标志物。临床研究中[27]对55名T2DM患者进行侧脑室体积跟踪测量，4年后发现T2DM患者侧脑室体积较正常对照组明显增大，提示DM加速了脑白质萎缩的程度。Kodl[28]研究发现，T1DM患者放射冠后部及视辐射的FA值下降，存在微观脑白质异常改变，并且脑白质异常与T1DM患者在某些神经认知测试中表现不佳存在相关性。文献[29-31]利用DTI 技术研究中老年T1DM患者脑白质变化，同样发现患者存在脑白质微观结构改变与认知功能障碍。Hsu等[32]对T2DM患者进行DTI研究发现，T2DM患者与对照组相比在脑部双侧额叶白质存在明显的FA值下降，且FA值下降与认知障碍相关的脑白质结构异常。Yau等人[33]以无任何明显的血管病变及精神障碍的中老年T2DM患者为对象，研究与情感和陈述性记忆障碍相关的脑组织微观结构，他们发现在额叶和颞叶白质区域，存在FA值明显降低。在DM小鼠模型中发现，胼胝体、内囊、大脑脚体积明显减少。病理结果表明，白质损伤可能是由脱髓鞘和少突胶质细胞减少有关[34]。

3DM对脑功能影响的MRI研究

血氧水平依赖功能磁共振成像(blood oxygen level dependent functional MRI, BOLD-fMRI)作为神经影像学方法的主要优点是其不仅可以描绘出大脑的解剖结构，还可以无创方式描绘大脑的功能，具有相对较高的空间分辨率和时间分辨率，以及较好的可重复性等优势，广泛应用于神经科学的基础研究及临床应用领域[35]。静息态脑功能成像的研究主要包括局部一致性(regional homogeneity, ReHo)、低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF)及功能连接(functional connectivity)的研究，目的是通过BOLD-fMRI探测脑部自发活动的低频成分的局部一致性、功率及相关性。静息状态下脑部局部血氧水平依赖的脑部信号的变化反应了局部的神经活动，ReHo[36]信号的改变代表了给定体素的时间序列的一致性变化，静息态ReHo的异常反应了脑部功能的异常。研究[37]证实T2DM患者右侧距状回、楔前叶、颞中回及左侧丘脑、顶上小叶和枕中回的ReHo要明显高于全脑平均基线，说明这些区域的功能协同性较高。组分析发现T2DM患者组右侧海马的ReHo显著降低。因此，ReHo分析可以量化评估T2DM患者早期隐匿性的脑部功能变化。Cui[38]同样发现后扣带皮层，楔前叶和内侧前额叶皮层的ReHo要明显高于全脑均值。ALFF[39]是指给定体素内频率在0.01～0.08 Hz范围内的所有频率点上频率幅值的平均值，它代表了静息状态下给定体素内神经活动的强弱，反映了静息状态下体素的脑自发活动水平的程度。研究[37]发现T2DM患者左侧额中回及右侧缘上回、枕中回的ALFF要显著低于正常被试，这些脑区ALFF的减低从能量角度反映了静息状态下T2DM患者脑部神经元活动受损的状况。静息态功能连接利用BOLD-fMRI所采集信号的低频部分(0.01～0.08 Hz)进行不同脑区间相关性分析[40]，体现了空间上的远距离神经生理事件的事件相关性[41]。研究[37]发现T2DM患者较正常对照海马功能连接主要表现双侧海马之间功能连接的减低，但与其他脑区之间无显著功能连接减低区域；双侧后扣带回与其他脑区之间未见显著功能连接减低区域。Yu[42]发现，与正常组对比，T2DM患者的扣带回与右中颞中回，左侧舌回，左枕中回和左中央前回的功能连接出现显著下降，与左小脑后叶，右额上回和右中额上回的功能连接增强。

磁共振动脉自旋标记(arterial spin labelling, ASL)，是一种无创、安全、简便的检测脑组织血流灌注情况的技术。研究[43]对68名年龄56~80岁的T2DM患者进行4年的追踪观察，测量对比脑血流量，并与认知评分进行相关分析。发现脑血流量与认知评分相关，但脑血流量不能预测认知功能的损伤。

总之，长期的糖尿病会引起患者大脑结构及功能的异常，如脑萎缩、白质损伤、代谢紊乱以及认知障碍。糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要特征的疾病，目前国内的MR研究主要集中在糖尿病代谢组学研究，关于糖尿病脑损伤的功能学研究资料还比较少。因此，本文概述了MRI与MRS在糖尿病脑损伤研究中的应用及最新进展，寄希望为糖尿病脑损伤研究者提供可参考意见。希望今后在此方面进行更深入、广泛地研究，为临床的早日干预治疗赢得时间，减轻患者的痛苦。

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收稿日期(2015-06-18)

doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2016.01.048

中图分类号：O482.53

文献标识码：A

文章编号：1004-7115(2016)01-0112-04

通讯作者：郭永新(1968-)，男，教授，硕士，研究方向：生物医学工程，davidgyx@163.com。

作者简介：崔栋(1981-)，男，实验师，硕士，研究方向：生物医学工程，cuidongcd@126.com。

基金项目：*山东省高等学校科技计划项目(J14LK55)，山东省泰安市科技计划项目(20132104)。