大肠癌筛查方法的进展

花庶庆，刘　斌



综述与讲座

大肠癌筛查方法的进展

花庶庆，刘斌

大肠癌是我国最常见的消化道肿瘤之一，早期常无症状，一旦确诊多属中晚期。大肠癌筛查能够有效降低大肠癌相关发病率及死亡率，近年来随着分子生物学、医学影像学等技术的发展，筛查方法不断改进和创新。现有多种基于人群的大肠癌筛查方法，故本文对其筛查方法的研究进展进行概述，并展望未来发展趋势。

大肠癌；筛查；诊断方法

［Abstract］Colorectal cancer is one of the most common gastrointestinal cancer，early often asymptomatic，mostly advanced when once diagnosed.Colorectal cancer screening can reduce colorectal cancer-related morbidity and mortality.In recent years with the development of molecular biology，medical imaging and other techniques，the screening method has got continuous improvement and innovation.There are an extensive range of populationbased colorectal cancer screening methods，this paper reviewed their research progress on screening methods，and future trends.

［Key words］Colorectal cancer；Screening；Diagnostic method

大肠癌是目前在全球范围内较为常见的消化道恶性肿瘤之一，具体概念上包括有结肠癌和直肠癌，发病率和病死率分列第6位和第5位［1］。随着我国经济的发展，人们生活方式以及饮食结构的改变，该病的发病率也在逐年升高，有统计表年增长率约为4.2%，已经成为我国女性第三位、男性第四位的恶性肿瘤［2］。另据赫捷院士团队统计表明，我国大肠癌的发病率和死亡率分别位居第四位和第五位。其中，90%以上结直肠癌来源于结直肠腺瘤型息肉，是大肠癌最主要的癌前疾病，有统计表明其发生恶变的时间约为3～17年［3］。所以针对该疾病展开人群的筛查，争取能做到尽早发现癌前疾病或早期大肠癌患者并尽早治疗才有可能降低大肠癌的发病率，提高已患肠癌患者的生存率。目前，针对大肠癌的筛查方法根据是否对筛查人群有损伤可分为两大类：一类是非侵袭性检查、另一类是侵袭性的检查。本文主要综述了我国现阶段针对大肠癌筛查的手段和研究进展。

1　非侵袭性检查

1.1愈创木脂粪便潜血试验（guaiac-based faecal occult blood tests，gFOBT）gFOBT是在1864年由Vandeen发明的用于检查粪便是否有隐血的一试验。并在1901年，由Boas提出将该方法用于针对大肠癌的筛查，也是迄今为止应用最为广泛的方法之一［4］。大规模随机对照试验表明：gFOBT在大肠癌的筛查中效能较高，并且具备价格便宜、检测方法便捷等优势。但其也存在缺点，主要为敏感性较低大约为43.8%～81.0%和假阳性率高达20%左右［5］，而且在筛查前需要限制一些口服药的使用，如长期口服NSAIDs药物可能会引起消化道的少量出血，而这必将导致检测结果的假阳性而筛查人群中若有人长期服用维生素C等抗氧化药则可导致检测结果的假阴性。同时该法要求参与筛查的人群对食物也要有严格的控制，如：在检查前不能进食新鲜蔬菜/红肉，因其中包含的过氧化物酶/亚铁血红素同样也会导致检测结果的假阳性。由于以上种种不确定的因素和对食物控制的要求存在，也降低了患者参与筛查的依从性，故gFOBT目前已不是大肠癌筛查的首选试验。

1.2免疫化学粪便隐血试验（immunochemical faecal occult blood tests，iFOBT）iFOBT是一种光学检测法，也是用来检查粪便内是否有隐血。该法的检测原理简单来说是利用一种可特异性针对人体血红蛋白、白蛋白等成分的抗体而发明出来的一个新型粪隐血实验。该法与传统的gFOBT相比优点主要在于其对人类血液有较高的特异性，所以该法的检测结果不会受到食物、药物等因素的影响，因此假阳性率低并且具备对伴有正在出血的病变有很高的敏感性特点。Lane等的最近研究结果表明，免疫化学粪便试验法伴对正在出血的大肠癌敏感性为60%～87%，而且有统计表明使用免疫化学粪便试验筛查的人群平均比未使用该法筛查的人群平均要早出约2年查出患有大肠息肉/大肠癌，故其临床意义重大。并且对于重复该法试验仍为阴性的人群与未行免疫化学粪便试验筛查的相比，前者患大肠息肉或大肠癌的风险度降低了约50%。另外，对比gFOBT，iFOBT阳性人群中大肠息肉和大肠癌的最后检出率更高，其中：大肠息肉检出率高出2～4倍而大肠癌检出率高出约1.5～2.5倍［6］。所以在医疗水平相对落后的地区，iFOBT此类特异性高的非侵袭性筛查方法比较容易得到群众的接受，检查的依从性自然也会提高。但是免疫化学粪便试验法的缺点是在检测时息肉或癌肿必须伴有出血，而对于那些不伴有出血的人群检查结果会出现假阴性，从而有导致病变漏诊的可能性。而且即使免疫化学粪便试验为阳性者，若想明确病情仍需要做进一步的检查才能确诊。因此，该法目前也只适合作为大肠癌的初期筛查。

2　侵袭性检查

2.1乙状结肠镜检（fexible sigmoidoscopy，FS）可直观地观察部分大肠的黏膜，了解是否有病变，分为硬管型乙状结肠镜及软管型乙状结肠镜。前者检查距离一般为距肛门30 cm以内的直肠和远端乙状结肠，而后者检查距离一般距肛门50～60 cm，可检查全部的乙状结肠和降结肠远端。相对于非侵袭性检查而言，该法在发现病灶后可行病灶活检行病理学检查进而明确诊断，有一定的临床实用价值。但回顾性研究发现自1980年以后，近端大肠癌占整个大肠癌的比例逐步从18.0%上升到28.7%，患者当中以女性和65岁以上的老年人居多［9］。另外侧方生长型息肉也多出现在近端大肠，其发生癌变的可能性比隆起型腺瘤还高而且不易被早期发现，对针对大肠癌的人群筛查而言，若仅行乙状结肠镜的检查恐有不妥。综上所述，乙状结肠镜在筛查大肠肿瘤的价值上有待进一步评估。

2.2结肠镜检结肠镜检查（CSPY）可以对整个结直肠黏膜进行直观的检查，并同样可对可疑病变行病理学活检，现已公认为诊断大肠癌检查手段的金标准，而且还可行结肠镜下切除腺瘤样息肉来预防大肠癌的发生。近期一项大样本的结肠镜筛查meta分析提示，对结肠镜筛查阳性者行进一步的诊治，发现病理分期的人数比为：Ⅰ期约占大肠癌总人数的41%，Ⅰ、Ⅱ期共占约77%［10］，说明该检查的普及有较大的临床价值。但是结肠镜检的效果与多种因素有关：（1）与检查者个体的肠镜操作技术水平有关，并且已经成为镜检为阴性的人群当中后来发现患有大肠癌的一项独立危险因素，呈负相关关系。即该医师的大肠腺瘤检出率每降低1%，在阴性人群中发生大肠癌的风险增加约3%，相关死亡风险增加约4%；（2）肠道准备不佳也是镜检为阴性人群中后来发现患有大肠癌另外一重要因素，有人统计住院患者比门诊患者肠道准备不充分的情况更为常见，可能是门诊患者有更充分的时间行肠道准备；（3）成像的客观条件限制，如有些较小的息肉在外观上与正常黏膜确实相差不大，此时仅凭检查者的肉眼观察确实有一定的难度。因此需要一些其他辅助检查以减少漏诊。近年出现的内镜窄带成像技术（NBI）是较为重要的也是目前应用较广泛的辅助检查技术：先用滤波器将内镜光源发出的红、蓝、绿三种混合光波中的宽带光谱过滤掉，仅用留下的窄带光谱来观察结肠黏膜，该法的最大特点在于可精准显示黏膜上皮的形态和浅表的黏膜血管，利用该法能提高直径≤5 mm的小息肉检出率。其他的辅助内镜检查技术还有：重建不同波长的增强内镜（i-scan）和富士智能染色内镜（FICE）；自体荧光成像、共聚焦激光微探头（CLE）等。综上所述，肠镜已经成为大肠癌人群筛查的重要手段。但对于镜检为阴性的人群何时再次行肠镜检查的间隔期尚未得到统一，其中指南推荐对于50岁以上平均风险人群结肠镜检为阴性者可等待10年后再复查肠镜。但另有研究数据显示5年的筛查间隔期要安全于10年［11］。而且女性比男性患大肠癌风险低，结肠镜检的筛查间隔期应长于男性。另外吸烟、饮酒、肥胖等因素的不同，大肠癌发生风险也不同，故筛查间隔时间应个体化调整，但具体如何调整需进一步的大数据支持。

2.3CT结肠成像（CT colonography，CTC）CTC也可称为虚拟结肠镜，是1944年由Vining提出，经美国癌症协会大肠癌工作小组及美国胃肠病学会建议将其作为可供选择的创伤较小的大肠癌筛查手段，并推荐每5年行1次该检查。CT结肠成像能以1～2 mm的厚度进行连续的断层扫描，并可利用相关软件行断层图像的二维和三维成像进而了解肠道是否有病变。有研究分析认为在良好的肠道清洁工作基础上，CTC对较大息肉（＞9 mm）的敏感度为85%～93%，特异性为97%；对于6～9 mm息肉的敏感度和特异性分别为70%～86%和86%～93%；对大肠癌的敏感度高达96%［12，13］。另外，可以向肠内注入空气或者二氧化碳后再进行扫描，但这样虽然提高了检查的效能，但是也增加了患者的痛苦而且最后的确诊仍需病理学检查，这也影响了CTC的临床应用价值，再加上高额的检查费用及累积辐射等因素制约了其作为大肠癌人群的常规筛查方法。所以一般只是在未能行全结肠镜检查者或有肠镜检查禁忌者中才考虑行CTC检查。

2.4胶囊内镜检查指南中明确提出：胶囊内镜检查在大肠癌筛查中的作用有限，故不再赘述。该检查目前仅适用于未完成全结肠镜检的进一步检查。

3　其他检查

与大肠癌发生相关的一些特异性检查：CA19-9、CEA、血清补体C3a、CCSA、外周血mRNA等生物标记物。最新的研究发现核梭杆菌也是引发大肠癌的病原菌之一，它通过Fc-dA黏附因子先侵入大肠的黏膜上皮之后再通过一系列的炎症反应来促进肿瘤的形成。该研究结果将为早期诊断大肠癌提供一种新的检测方法。

综上所述，目前大肠癌筛查方法较多，目前能得到公认的并被广泛使用的是结肠镜检查。但其对人体仍有一定侵袭性，而且价格相对较贵、检查效能也受到诸多因素的制约，故而在实际运用中并不理想。如何发掘出一种患者依从性更高、对人体侵袭性更小、影响筛查结果因素更少的方法是当今研究热点，从而提高大肠癌总体筛查效率，达到早发现、早治疗的目的，进一步降低大肠癌发生率和相关病死率。

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Progress on the screening for colorectal cancer

HUA Shu-qing，LIU Bin.Dept.of Gastrointestina lSurgery，Wannan Medical College Affiliated People's Hospital of Chizhou City，Chizhou，Anhui 247000，China

R735.3+5：R735.3+8

A

10.14172/j.issn1671-4008.2016.07.031

247000安徽池州，皖南医学院附属池州市人民医院胃肠外科（花庶庆，刘斌）

1.3粪脱落细胞及其基因检测（sDNA）sDNA是目前大肠癌筛查的最前沿技术，该法总体包括两类的检测。一类是粪便脱落细胞学的检测：就是将粪便当中脱落的肠道上皮细胞进行常规的病理学检查以期找出其中的肿瘤细胞，从而达到明确肠道肿瘤的诊断。第二类是粪便脱落细胞DNA的检测：因为有研究表明，患者粪便中脱落的肿瘤细胞中的突变基因和肿瘤组织本身的突变基因有很高的一致性。如果能从粪便中脱落的肿瘤细胞中检测出该类基因，那么肠道肿瘤的诊断也可明确。目前能在粪便脱落细胞中能检测出的大肠癌相关的癌基因有：c-myc、ras等，抑癌基因有：p53、APC、DCC等，与大肠癌发生肠外转移灶的相关基因有：CD44及nm23等。综上所述，该法在筛查大肠息肉/大肠癌上的优势有：有很高的特异性，阳性结果基本能确诊病变的存在；不需要改变筛查人群的饮食习惯；不需要限制药物的使用等。还有研究显示sDNA对腺瘤样息肉的检测率比粪潜血试验的检测率更高（18.2% vs 10.8%），但该法对大肠癌的敏感性只有51.6%［7］。近期，又有人提出一种改进的sDNA，即使用一种具有防腐功能的缓冲液来保留粪便样本，并从中获取目标基因直接进行检测，几乎能做到100%诊断出大肠癌和腺瘤型息肉。但该法对晚期大肠癌患者的敏感性较低，究其原因可能与晚期患者癌基因中的低甲基化等因素有关。故sDNA存在的缺点有：需要一种特制的防腐缓冲液用来阻止粪便脱落细胞中的DNA降解；对晚期肿瘤患者的敏感性较低；检测价格昂贵，而且该法在研究结果尚不统一，故而制约该法成为大肠癌的常规筛查方法。

1.4磁共振结肠成像（MR-colonography）随着MRI检查设备的升级、临床的广泛应用和成像技术的改进，在行磁共振结肠成像方面的优点有：无辐射，对检查人群不产生伤害；不仅可检测出肿瘤本身，而且还可以进行术前的影像学分期从而提供给临床医师更多的疾病信息；后期对平面图像进行三维处理可达到仿真内镜的效果等。有统计数据表明该项检查对直径≥1 cm的肿瘤敏感性为88%，特异性为99%［8］。但鉴于目前对MRC的研究文献不多，再加之检查价格偏贵，所以MRC目前尚不是大肠癌筛查的常规手段。