CIK与肿瘤生物治疗

南方医科大学附属沧州市人民医院（061001）刘寨新 兰涛

目前，癌症的治疗主要包括手术、化疗、放疗，但实际上，都无法避免肿瘤的转移和复发，肿瘤生物治疗是一种新型的肿瘤治疗手段，在肿瘤综合治疗中发挥着越来越大的作用。尤其美国丹德里昂公司前列腺癌疫苗provenge的研制成功，引起人们对免疫疗法的新热情。在临床试验中，这种药物可以延长患者生命4.2个月。以自体细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokineinduced killer cell，CIK细胞）为主体的肿瘤过继免疫治疗具有较强的增殖能力和杀瘤活性，且毒副作用较小，对正常骨髓造血功能影响较小，已成为新一代肿瘤过继免疫治疗的首选方法。

1 ClK 细胞的制备及回输途径

CIK细胞可用肿瘤患者或健康人的外周血等不同来源的原材料制备，有关研究比较了用健康人与肿瘤患者不同外周血来源进行CIK细胞扩增发现健康人外周血的CIK细胞扩增速度、细胞表型和杀伤性优于患者外周血来源的CIK细胞。自体CIK细胞的制备方法是一次采集患者外周血50～100 ml，用INF-γ1000u/ml，培养24小时后加入重组白细胞介素-2（rIL-2)300u/ml，重组白细胞介素-1a(rIL-1)100U/ml，抗CD3单克隆抗体50ng/ml，细胞开始扩增，以后每3天更换培养液和rIL-2，3周后就能制备出CIK细胞，这群CIK细胞中CD3+、CD56+细胞＞50%，增殖的细胞总数能达到5×109～15×109，细菌及真菌培养阴性时开始收集细胞。就免疫治疗来说，足够数量的、高免疫毒性的免疫效应细胞是保证治疗效果的必备条件，邓海峰[1]等报道，CIK细胞总数应＞5×109才具备治疗作用。CIK细胞在体内发挥作用受许多因素的影响，包括回输的剂量、回输的时间、次数及回输的途径等，有研究显示CIK数量、细胞表型和细胞抗肿瘤活性在14d时达到峰值，确立了自体CIK细胞最佳回输时间是细胞诱导后的第14天。其能否到达靶器官，直接与肿瘤细胞接触从而杀灭肿瘤细胞是影响治疗的最为关键因素。因此，了解免疫活性细胞在活体内的分布规律对于其杀伤肿瘤作用来说非常重要。以上结果提示，CIK细胞在体内分布的浓度与不同的输注途径有一定关系，一般以肺、肝、肿瘤部位为主。所以，临床上可以根据不同解剖部位肿瘤选择相应输注方式可以提高治疗效果[2][3][4]。

2 ClK细胞的作用机制

CIK细胞是IFN-γ，IL-1、IL-2和CD3单抗等多种种细胞因子共同培养后获得一群具有肿瘤杀伤活性的细胞，是一种异质性细胞群，同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子，兼具T淋巴细胞抗瘤活性和NK细胞的MHC非限制性，故又被为NK细胞样T淋巴细胞。CIK细胞是如何调节机体免疫机制进而对肿瘤产生杀伤作用的机制目前还不能完全阐述清楚。但大量的基础及临床研究应用都提示CIK细胞抗肿瘤治疗的有效性[5][6]。

3 ClK细胞的临床研究

目前传统的手术、放化疗发展已进入平台期，人们把越来越多的目光投入到肿瘤生物治疗上，在免疫疗法中，输注CIK细胞在减轻疾病负荷方面可能是有效的。CIK细胞是肿瘤过继免疫治疗的主力军，但仍有些需深入探索的问题，寻找获得足够数量CIK细胞的途径，寻找联合应用最佳组合，提高特异性杀伤力。未来的研究将更多的放在CIK细胞的分化上，包括IL-15、通过CIK细胞获得的抗CD3抗性，以及CIK细胞如何更好地应用于当前的细胞治疗，这需要多中心研究获得更好的证据。