贝尼地平在心血管疾病中的应用

李清　钱菊英

(复旦大学附属中山医院心内科，上海　200032)



贝尼地平在心血管疾病中的应用

李清钱菊英△

(复旦大学附属中山医院心内科，上海200032)

Use of benidipine in patients of cardiovascular diseases

Li Qing, Qian Ju-ying△

(Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032)

摘要贝尼地平临床上主要用于降压治疗和缓解心绞痛。由于其独特的膜介导作用方式，并可同时阻滞L/T/N三亚型钙通道，贝尼地平不仅可持久平稳强效降压和抗心绞痛，不良反应发生率低，还可为患者提供额外心血管获益，如肾脏保护，降低血浆醛固酮，延缓动脉硬化进展等。本文就三亚型钙通道阻滞剂贝尼地平的独特药理学作用机制及其在心血管疾病中的应用做一综述。

关键词：贝尼地平；钙通道阻滞；心血管疾病；高血压；心绞痛；肾脏保护

钙通道阻滞剂是一类临床应用广泛的降压药，主要作用机制是通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能的改变。1992年国际药理学联合会认为用于抗高血压治疗的钙通道阻滞剂，主要选择性地作用于L型钙离子通道，结合部位在1亚单位，并根据其具体结合点，又将其分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类[1]。贝尼地平为长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，1981年由日本研发成功，2004年在中国获批高血压适应证，2008年获批心绞痛适应证。贝尼地平具独特的膜介导作用方式，并可同时阻滞L/T/N三亚型钙通道，因而降压作用持久平稳强效，同时具有抗心绞痛及心脑血管保护作用。本文拟对三亚型钙通道阻滞剂贝尼地平的独特药理学作用机制及其在心血管疾病中的应用进行阐述。

1贝尼地平的药理学作用机制

1.1高脂溶性和高膜亲和力

高效液相色谱法发现贝尼地平的油水分配系数为4.61，高于其他钙通道阻滞剂如硝苯地平、尼群地平、非洛地平、氨氯地平(分别为2.20、2.88、3.65、3.95)，提示贝尼地平具高脂溶性和高膜亲和力[2]，这使贝尼地平较易进入细胞膜并以高浓度贮存在富含磷脂的细胞膜内，与细胞膜的电压依赖性钙通道缓慢结合[3]。当血浆药物浓度检测不到时，贮存在细胞膜内的药物分子可以继续在膜内移行到达二氢吡啶类结合位点发挥作用，这就是所谓的膜介导作用方式[4]，表现为降压效果与血浆药物浓度之间的相对独立性。此外，贝尼地平对二氢吡啶结合位点具有高度膜亲和力，与血管内皮细胞膜结合能力强、解离速度慢，具有持久的扩张血管作用。

1.2L/T/N三亚型钙通道阻滞

根据电生理特性不同，电压依赖性钙离子通道分为6个亚型(L、P、Q、N、R、T型)，其中L型钙通道主要分布于大血管和肾小球入球小动脉，心肌和房室结；T型钙通道则分布于微血管、冠状动脉、窦房结和肾脏，特别是肾小球出球小动脉；N型钙通道分布以神经细胞为主，另外也分布于肾脏组织[5]。动物实验通过比较不同钙通道阻滞剂对非洲蟾蜍卵母细胞上表达的钙通道的阻滞作用，发现常见钙通道阻滞剂如氨氯地平、硝苯地平、非洛地平，以阻滞L型钙通道为主，而贝尼地平除可阻滞L型钙通道外，还可同时阻滞T型和N型钙通道[6,7]。贝尼地平可通过全面阻滞L/T/N三亚型钙通道达到如下临床获益。

1.2.1强效降压

传统的钙通道阻滞剂主要通过单一阻滞L型钙通道达到舒张血管，降低血压的作用。贝尼地平则可同时阻滞L/T/N多亚型钙通道，并同时扩张大血管及小血管，降压效果强。

1.2.2肾脏保护

L型和T型钙通道在肾小球入球和出球小动脉的生理分布不同，L型钙通道仅存在于入球小动脉而不存在于出球小动脉，而T型钙通道则在肾小球入球和出球小动脉上均有分布。传统L型为主的二氢吡啶类钙通道阻滞剂主要通过阻滞L型钙通道而扩张肾小球入球小动脉，但不能扩张出球小动脉。贝尼地平可同时阻滞L和T型钙通道，均衡扩张肾小球入球和出球小动脉，降低肾小球毛细血管内压，减少蛋白尿，并延缓肾功能不全进展，从而达到肾脏保护作用[8-10]。Hayashi等通过电荷耦合装置相机评估钙通道阻滞剂对肾盂积水大鼠离体肾脏微循环的作用，采用血管紧张素II收缩肾小球入球和出球小动脉后，观察贝尼地平、氨氯地平或硝苯地平使小动脉的舒张情况，证实相比L型钙通道阻滞剂(如氨氯地平和硝苯地平)，贝尼地平能更均衡扩张入球和出球小动脉[11]。另有动物实验通过微穿刺法，观察贝尼地平和硝苯地平对自发性高血压大鼠的肾小球毛细血管压的影响，在两者显示相同血压值后测定肾小球毛细血管压，发现硝苯地平组大鼠肾小球毛细血管压有增加的趋势，贝尼地平则显著降低肾小球毛细血管压[12]。

1.2.3心率影响小

钙通道阻滞剂常因扩血管作用以及反射性激活交感神经系统，导致心率过快；而贝尼地平同时阻滞L/T/N钙通道，对心率的影响小，主要机制包括：1)贝尼地平阻滞T型钙通道可使心肌自律细胞4相自发除极坡度降低，降低窦房结自律性，心率减慢[13,14]； 2)贝尼地平还可通过阻滞分布于神经末梢的N型钙通道，减少交感神经末梢神经递质释放，抑制交感神经激活，从而避免心率反射性增加[14,15]。

1.2.4水肿发生率低

传统钙通道阻滞剂主要为单一阻滞L型钙通道，以扩张小动脉为主，导致毛细血管网内压增加，引起体液进入周围组织，发生外周水肿。贝尼地平同时阻滞L/T型钙通道阻滞后可同时扩张小动脉和小静脉，因而不增加毛细血管网内压，水肿发生率低[16]。

1.2.5降低醛固酮水平

研究发现通过阻断T型钙通道，治疗浓度贝尼地平能有效抑制人肾上腺皮质细胞株中醛固酮的合成[17]。此外，体外实验反射标记的醛固酮结合实验表明贝尼地平直接和盐皮质激素受体结合，阻止了醛固酮与后者的结合[18]。

2贝尼地平在高血压患者中的应用

2.1强效持久平稳降压，不良反应发生率较低

贝尼地平属长效膜控型钙通道阻滞剂，同时阻滞L/T/N三亚型钙通道，更易使血压达标，降压作用强效、持久、平稳；不良反应发生率低，水肿发生率仅0.1%5%[22]。一项多中心、前瞻性研究证实贝尼地平治疗12周可持续平稳强效控制患者血压。该研究纳入164例>60岁的轻中度高血压患者，其中144例患者单用贝尼地平8 mg，每日一次，治疗12周后，93.3%患者血压达标(<140/90 mmHg)，患者收缩压(Systolic blood pressure，SBP)平均下降21.5 mmHg，舒张压(Diastolic blood pressure，DBP)平均下降10.6 mmHg；动态血压监测显示谷/峰比值SBP为87%，DBP为72%，患者24小时血压控制平稳，并可有效降低血压晨峰(从31.11±11.54 mmHg下降至25.78±10.58 mmHg，P<0.01)[23]。

一项日本的前瞻性、观察性研究J-BRAVE(Japan′s benidipineresearch on antihypertensive effects in the elderly)进一步证实了贝尼地平用于高血压患者的安全性和有效性。该研究纳入≥65岁的老年高血压患者8897例，早餐后口服贝尼地平(24 mg，每日一次，血压控制仍不佳时可加量至8 mg，每日一次)。贝尼地平(日均剂量4.4±1.6 mg)治疗3年血压达标(血压<140/90 mmHg)的患者比例为57.2%，平均血压(SBP/DBP)从164.8/88.2 mmHg 降至137.0/75.6 mmHg。治疗期间不良事件发生率为4.9%，其中水肿发生率0.31%。患者心率也有明显下降，其中6 020例在基线及终点均有心率记载的患者，经贝尼地平治疗后心率显著下降，平均心率从74.3 bpm 降至73.6 bpm(P<0.0001)[23]。其他钙通道阻滞剂治疗血压控制不佳的患者替换为贝尼地平治疗3年后血压较替换前也均得到显著改善，215例氨氯地平(4.2±1.5 mg)替换为贝尼地平(4.9±1.7)mg的患者，SBP和DBP分别下降21.5 mmHg和7.4 mmHg(P<0.0001，P<0.0001)；125例硝苯地平(24.1±12.2 mg)替换为贝尼地平(4.7±1.7 mg)的患者，收缩压和舒张压分别下降16.8 mmHg和6.5 mmHg(P<0.0001)[23]。

2.2降低心脑血管事件

2011年发表的联合高血压治疗预防心血管事件(Combination therapy of hypertension to prevent cardiovascular events，COPE)研究发现以贝尼地平为基础降压药物的治疗方案减少高血压患者心血管终点事件发生率较预期更有效。该研究共纳入3293例既往接受贝尼地平4 mg治疗4周后血压未达标(血压<140/90 mmHg为达标)的高血压患者，随机分组接受贝尼地平联合血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin receptor blockers，ARB)、β受体阻滞剂或噻嗪类利尿剂进行治疗。主要终点事件为血压和心血管复合事件[包括猝死、脑卒中、致死性或非致死性心肌梗死、因不稳定型心绞痛住院、新发心力衰竭(纽约心脏病协会，New York heart association，NYHA分级≥ II级)、心原性猝死、新发外周动脉疾病或病变恶化、新发肾功能不全或恶化]。中位随访3.61年后，三组治疗方案的血压达标率分别为64.1%、66.9%和66.9%，心血管复合事件的发生率分别为10.4/1000人年、12.6/1000人年和8.2/1000人年，均低于预期心血管发生率(1520/1000人年)[24]。COPE研究中老年亚组(>65岁)的分析进一步显示，以贝尼地平为基础的三组联合治疗方案对于老年人在预防心血管事件方面同样有效，心血管复合事件发生率为12.7/1000人年[25]。

2.3保护肾功能

2012年改善全球肾脏病预后组织对于慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease，CKD)患者的血压管理指南指出，不同钙通道阻滞剂对肾小球动脉的作用不同，T型通道阻滞可同时作用于出/入球小动脉，而L型通道阻滞效应主要作用于入球小动脉。指南推荐T型钙通道阻滞可降低肾小球囊内压，从而改善尿蛋白排泄，而L型钙通道阻滞剂则可能引起蛋白尿增加[26]。

一项针对伴肾脏损害的原发性高血压患者中的研究发现，58例患者经氨氯地平每日5 mg治疗3个月以上而血压未达标的患者替换为贝尼地平每日8 mg治疗2个月后，血压水平进一步下降，SBP降低 12 mmHg，DBP降低 9 mmHg；贝尼地平组尿蛋白分泌量显著低于氨氯地平组；对于高尿蛋白排泄的患者，贝尼地平组较氨氯地平组降低尿蛋白效果更好，且该作用独立于血压的变化[27]。一项真实世界回顾性对照研究进一步验证了贝尼地平对于伴CKD的高血压患者的肾脏保护作用显著优于硝苯地平和氨氯地平。该研究纳入286例高血压患者，其中189例合并CKD，联合服用ARB和3种不同钙通道阻滞剂(贝尼地平、硝苯地平和氨氯地平)治疗4年后，比较肾脏终点事件(血清肌酐水平为基线水平两倍)发生率。研究发现相比硝苯地平或氨氯地平联合组，贝尼地平联合组患者的肾脏终点事件发生率显著降低(P<0.01，P<0.05)[28]。2013年发表的COPE CKD亚组分析了834例分别接受贝尼地平联合ARB、β-受体阻断剂或噻嗪类利尿剂治疗的合并CKD的高血压患者，结果显示，对于基线肾小球率滤过率(Estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60 ml·min-1·(1.73m2)-1的患者，治疗12个月后，以贝尼地平为基础治疗药物的3组患者均能维持eGFR，提示贝尼地平可能延缓高血压合并CKD患者肾功能损害进展[29]。

2.4降低血浆醛固酮

一项开放、随机对照研究纳入104例高血压伴轻中度CKD(血压≥130/80 mmHg, eGFR 30~90 ml·min-1·(1.73m2)-1，尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg·g-1)的患者，服用最大剂量ARB 8周后，评估联合使用贝尼地平和氨氯地平的降压作用及对尿蛋白和血浆醛固酮的影响。患者分别接受贝尼地平8 mg或氨氯地平10 mg治疗6个月后，贝尼地平组和氨氯地平组患者血压达标率(血压<130/80 mmHg)分别为56%和60%；贝尼地平组患者血浆醛固酮平均水平显著下降(从90.4 pg·ml-1降至71.7 pg·ml-1，P<0.05)，而氨氯地平组患者血浆醛固酮水平治疗前后无明显差异[30]。另一项近期研究纳入31例既往接受硝苯地平或氨氯地平治疗并达到目标血压值的患者，替换为贝尼地平4 mg8 mg治疗6个月，发现在达到同等降压效果的同时，患者血浆醛固酮浓度较基线水平降低11.8%，尿白蛋白/肌酐比值较基线水平降低36.9%，提示贝尼地平可能通过降低醛固酮水平也对心脏肾脏等重要器官发挥保护作用[31]。

2.5延缓动脉硬化疾病进程

研究显示贝尼地平还可延缓动脉硬化疾病进程。一项国内研究纳入35例高血压患者，给予贝尼地平治疗12周后，发现颈动脉内中膜厚度明显降低(P<0.01)，颈总动脉内径增加(P<0.05)，肱动脉内皮依赖性舒张功能明显改善(P<0.01)，提示贝尼地平能延缓动脉粥样硬化，逆转大动脉功能和结构异常，改善血管内皮功能[32]。另一项研究纳入106例原发性高血压患者，观察硝苯地平和贝尼地平的抗动脉粥样硬化作用，治疗6个月后发现贝尼地平明显改善颈动脉内中膜厚度，提示贝尼地平具抗动脉粥样硬化斑块的作用[33]。

3贝尼地平在心绞痛患者中的应用

3.1改善冠脉缺血

一项回顾性研究评估了贝尼地平、地尔硫卓和硝苯地平控释片对518例冠状动脉痉挛患者的疗效，以胸痛或胸闷发作次数减少50%以上为治疗有效，发现贝尼地平、地尔硫卓和硝苯地平有效率分别达90%、83%和74%，贝尼地平和地尔硫卓有效率均显著高于硝苯地平控释剂(贝尼地平比硝苯地平控释剂P<0.01；地尔硫卓比硝苯地平控释剂P<0.05)；贝尼地平不良反应发生率和长期维持率均显著优于地尔硫卓组和硝苯地平控释剂组[34]。

此外，研究发现贝尼地平对稳定型心绞痛也有很好的疗效。一项纳入80例稳定型心绞痛患者的研究，用贝尼地平4 mg，每日两次治疗4周后发现，与硝苯地平控释片30mg，每日一次比较，贝尼地平组心绞痛症状明显改善，总有效率(发作次数减少在50%80%之间)达90%，优于硝苯地平控释片组(有效率50%，P<0.05)。在运动试验中，贝尼地平组总运动时间、运动至ST段下降至1 mm所需时间、运动至心绞痛出现时间、最大运动当量较治疗前均明显延长(P分别<0.01、<0.05、<0.01、<0.01)，并显著优于硝苯地平(P分别<0.05、<0.01、<0.01、<0.05)[35]。谢爽等进行的一项随机、双盲、平行对照的多中心临床研究，分析了贝尼地平对206例中国稳定型心绞痛患者的临床疗效和安全性，结果发现治疗4周后，活动平板试验心电图ST段下压达1 mm的时间延长；运动试验心电图最大运动时间、最大运动当量均增加；心绞痛发作次数及硝酸甘油用量在两组中较服药前均减少，表明贝尼地平治疗稳定型心绞痛安全、有效[36]。

3.2改善心绞痛患者远期预后

2008年日本冠脉痉挛性心绞痛诊疗指南指出钙通道阻滞剂是预防冠脉痉挛性心绞痛发作的首选药物，贝尼地平在缓解心绞痛症状的同时，较地尔硫卓,维拉帕米以及其他二氢吡啶类钙阻滞剂更能延长患者生存时间[37]。一项荟萃分析共纳入1 997例冠脉痉挛性心绞痛患者，比较单用或联合钙通道阻滞剂对患者无心血管事件生存率的影响。患者分别接受硝苯地平(182例)、贝尼地平(320例)、氨氯地平(308例)及地尔硫卓(960例)，平均随访4.4年。结果显示贝尼地平组的主要不良心血管事件发生率显著低于非贝尼地平组(P=0.031)，贝尼地平、氨氯地平、硝苯地平和地尔硫卓治疗组的主要不良心血管事件发生率分别为2.5%、5.5%、10.4%和8.6%，其中贝尼地平组显著低于硝苯地平组和地尔硫卓组(P值均<0.001)。研究显示贝尼地平可显著降低主要不良事件发生风险，效果显著优于其他钙通道阻滞剂，经调整基线因素后危险比为0.41(P<0.016)[38]。

日本一项对照研究纳入68例无明显冠脉狭窄的冠脉痉挛性心绞痛患者，分别给予贝尼地平4 mg/8 mg，每日两次，或地尔硫卓100 mg，每日一次或两次，平均随访6.1年，观察患者心血管病事件(包括心脏猝死、心肌梗死造成的死亡、心肌梗死和实施紧急冠脉造影的不稳定型心绞痛)的发生率[39]。研究发现贝尼地平组未发生心血管病事件的冠脉痉挛性心绞痛患者比例为97%，显著高于地尔硫卓组的45%(P<0.05)，提示对于无明显冠脉狭窄的血管痉挛性心绞痛患者，贝尼地平能有效抑制心血管事件发生；同时发现贝尼地平的抑制作用在乙酰胆碱负荷试验强阳性患者中尤为显著，推测其机制与贝尼地平对冠脉血管的高度选择性和改善血管内皮功能有关[39]。

4总结

贝尼地平临床上主要用于降压治疗和缓解心绞痛。由于其独特的膜介导作用方式，并可同时阻滞L/T/N三亚型钙通道，贝尼地平不仅可持久平稳强效降压和抗心绞痛，还可为患者提供额外心血管获益。贝尼地平降压同时可保护肾功能，降低血浆醛固酮，减少心脑血管事件，延缓动脉硬化发展；还可改善心绞痛患者冠脉缺血和远期预后。作为抗高血压基础用药和抗心绞痛的首选药物之一，贝尼地平在优化患者治疗方案并使患者心血管获益最大化方面的重要地位不容忽视。

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(收稿日期：2015-10-20)

作者简介：李清，女，副主任医师，主要从事高脂血症、高血压、心力衰竭等的诊治，Email：li.qing@zs-hospital.sh.cn。△通讯作者：钱菊英，女，主任医师，主要从事冠心病的介入诊断和治疗、心血管疾病的诊断和治疗，Email：qian.juying@zs-hospital.sh.cn。