基于神经血管单元的中医药抗抑郁靶向思考

黄世敬　张　颖　王联生

(中国中医科学院广安门医院中药研发中心，北京，100053)



思路与方法

基于神经血管单元的中医药抗抑郁靶向思考

黄世敬张颖王联生

(中国中医科学院广安门医院中药研发中心，北京，100053)

摘要文章旨在探讨抑郁症神经血管单元稳态失衡的中医药干预思路。通过对抑郁症神经血管单元(NVU)稳态变化的发病机制分析，将中医理论和现代医学研究成果相结合，提出气血并治，神经与血管兼顾；培元开郁，靶向神经血管单元的总体思路。重点论述了抑郁症神经血管单元稳态变化的关键环节，从而提出益气化痰解郁，调血脑屏障，维护NVU微环境；培元活血治郁，建神经血管耦联，复NVU基本结构；固本解毒开郁，抗神经炎症反应，保护NVU组成元件。总之，靶向神经血管单元，应充分体现中医整体观和辨证论治原则。

关键词抑郁症；神经血管单元；中医治法

抑郁症是导致全球残疾生活时间最长的第二大原因，大约1/3的抑郁症患者在第一年内尝试两个或两个以上的常规抗抑郁药物治疗失败。目前的证据表明，抑郁症的病理生理机制是多因素的，包括遗传、免疫、神经递质、氧化、炎症及其相互作用等机制[1]。这些致病因素引起的情感神经网络结构与功能改变是其共同的病理环节。在这一病理环节中，神经血管单元(Neurovascular Unit，NVU)失稳态是其病理生理的关键[2]。NVU由神经元、神经胶质细胞(星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞)、脑微血管(内皮细胞、周细胞[3]等)及细胞外基质组成。NVU是神经胶质细胞和神经元之间严控的、动态的、复杂的相互作用，以及内皮依赖性脑血流量相关的神经元活性耦合中心[4]。

抑郁症在中医学中属情志疾病，相当于“郁证”“癫狂”“脏燥”“百合病”等病证。本病发病与体虚不足、气血亏耗，气机郁滞、痰瘀阻滞密切相关。病位在脑，分属五脏。中医药治疗抑郁症强调整体调节和辨证论治。因此中医药抗抑郁疗效机理亦多涉及多靶网络调控。随着抑郁症NVU失稳态发病机制研究的深入，为这种多靶网络调控机制的中医药干预研究提供了可借鉴的模式。

1气血并治，神经与血管兼顾

大量流行病学数据表明，抑郁症和血管疾病相互影响，密切相关[5]。如一项前瞻性队列研究表明，重度抑郁症或轻度抑郁障碍患者平均肱动脉血流量的相对摄取率显著降低于非抑郁组，该参数降低表示血管内皮功能较差。一项评估内皮凋亡的研究，发现抑郁症组比非抑郁组脐静脉内皮细胞的凋亡细胞核百分比显著增加。血管内皮功能障碍与抑郁症关联的流行学研究显示，抑郁症和血管内皮细胞病理状态之间呈强双向关联。一个涉及16 221例抑郁症的最新荟萃分析发现，有血管疾病如伴糖尿病、心血管疾病和中风者，抑郁症风险显著高于没有心血管疾病者；存在两个或两个以上经典的血管疾病危险因素者中，比只有单个或没有危险因素者更易发生抑郁症。从相反方向评估这种相关性的荟萃分析结果表明，抑郁症不仅是心血管疾病的独立危险因素，而且引起心血管疾病的死亡率增加3倍[4,6]。

中医认为，神以气御，脉以血充，神(神经所发挥的精神心理活动)与脉(脉管系统)、气与血在生理上依存互用，病理上相互影响，故云：“气为血帅，血为气母”。抑郁症的发病与气血神脉密切相关。因此，治疗抑郁症，用药当气血并治，神脉兼顾。1)益气不忘养血，开郁宁神不忘活血通脉：因血液是维持正常情志疏泄功能的物质基础，血虚是导致气机郁滞的重要因素，气机郁滞形成后又可加重血虚，二者相互影响。因此，培元益气需助以补血调血，理气开郁需辅以行血通滞。如逍遥散中配伍当归、白芍。2)活血通络当配益气解郁：活血通络是抑郁症(尤其是血管性抑郁)的重要治法。抑郁症患者多因血管疾病等病理而有血瘀阻滞，而长期的忧愁、郁闷，除了会引起气机不畅外，又会加重血瘀的形成。因此活血通络须配理气宁神之品，即所谓治血先治气。补阳还五汤、当归补血汤重用黄芪、血府逐瘀汤用柴胡、桔梗即是此意[7]。

2培元开郁，靶向神血管单元

2.1益气化痰解郁，调血脑屏障，维护NVU微环境血脑屏障是构成神经血管单元的关键结构，具有保护大脑，限制有害的外周炎症递质(例如细胞因子、抗体)等的进入[8-9]。抑郁症患者由于氧化应激、内皮型一氧化氮合酶脱耦联、内皮细胞一氧化氮水平减少，出现血管内皮功能障碍。抑郁症患者血脑屏障通透性过高，表现为脑脊液血清白蛋白比值升高以及P-糖蛋白改变，患者的血清、脑脊液与病理标本中，S100B蛋白(胶质细胞活化的标志物)和中炎性细胞因子水平升高。白蛋白和尿酸的脑脊液血清比值增加、脑电图放缓，与抑郁症自杀率呈正相关。抑郁症患者P-糖蛋白(多药外排转运)功能或表达降低可增加血脑屏障对神经毒性物质的通透性。慢性应激暴露和给予抗抑郁药，可分别抑制和增强P-糖蛋白功能[4]。

因此，血脑屏障高渗透性是抑郁症神经血管单元功能障碍的主要特征之一，中药靶向血脑屏障，应益气固涩防治其固摄无力，化痰开郁杜绝其渗漏产生的病理产物形成的二次至损。因此，益气固摄首选参芪之品，化痰可用远志、茯苓、菖蒲之属，成方如开心散、开心解郁方[10]等治疗抑郁症益气化痰解郁均可参考。

2.2培元活血治郁，抗氧化应激，保护神经血管耦联神经血管耦联是神经血管单元的主要结构，神经血管功能障碍既可发生于原发性抑郁症，又是血管性抑郁的主要病理特征。氧化应激是抑郁症神经血管解耦联的主要原因，其形成机制主要与内皮型一氧化氮合酶(Endothelial Nitric Oxide Synthase，eNOS)偶联机制有关。一氧化氮(Nitric Oxide，NO)对血管内皮细胞功能的保护和损害双重作用，主要取决于是否内皮细胞来源和浓度高低。脑内NO合成由一氧化氮合酶亚型调节。在内皮细胞和星形胶质细胞内结构性表达的eNOS调节血管平滑肌张力，在神经元内表达的神经型一氧化氮合酶(Neuronal Nitric Oxide Synthase，nNOS)调节神经传递。发生在胶质细胞和炎症细胞的诱导型一氧化氮合酶(Inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS)通过病理性炎症状态如创伤后诱导。当由非内皮细胞来源(如受nNOS，iNOS调节的)产生的O-2、NO，可损害血管内皮细胞和破坏血脑屏障完整性。由eNOS调节的内皮细胞NO，增加环磷酸鸟苷的细胞水平，能通过与内皮依赖性血管扩张和抑制血小板聚集的机制，增加脑血流量。内皮源性NO还可通过清除自由基，限制内皮血管氧化应激损伤。内皮细胞eNOS通过L-精氨酸氧化转化为L-瓜氨酸，介导NO合成。eNOS的活性受多种因素包括Ca2+，精氨酸(eNOS基板)以及四氢生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin，BH4)(eNOS辅因子)的内皮水平调控。eNOS活性的下调能降低内皮细胞NO水平，潜在造成脑血流量的降低，血小板聚集增加，这可能导致抑郁症患者心血管疾病风险增加、氧化应激的增加和血管反应降低。在抑郁相关条件下，由于BH4氧化转化成二氢生物蝶呤(Dihydrobiopterin，BH2)增加，BH4内皮水平下降，导致eNOS脱偶联，从而促进O-合成而非NO；O-与残余NO反应形成过氧亚硝酸盐阴离子(Peroxynitrite Anion，ONOO-)；ONOO-又进而氧化BH4，从而进一步降低其在正反馈循环的水平。因此，nNOS和iNOS表达上调和eNOS表达下调可加重神经元损伤[4]。

神经血管解耦联是抑郁症神经血管单元失稳态的又一病机关键。中药靶向神经血管耦联，应培肾元、益精气以充脑复神，养血活血，通络复脉，一方面以提高抗氧化损伤能力，另一方面促进神经血管再生和修复；同时，还应当通滞治郁防其损，促进自由基及代谢性产物的及时清除。培肾元，益精气之品如黄精、生地、枸杞子、人参、黄芪等，养血通络常用当归、赤芍、丹参、地龙、葛根、川芎之品。成方可选地黄饮子、肾气丸等培元补肾之方[8,11]，合用当归补血汤、归脾丸等[12]养血活血之剂治疗抑郁症，以期培元活血，通滞治郁。

2.3固本解毒开郁，抗炎症反应，维护NVU组成元件在抑郁症神经源性炎症反应会损伤神经血管功能，增加血脑屏障通透性。抑郁症患者的功能相关脑区(前额叶和扣带皮层、杏仁核、海马)星形胶质细胞减少，前额皮层的灰质星形胶质细胞足突水通道蛋白4(Aquaporin4，AQP4)的表达降低，持续性小胶质细胞激活和增殖(Microglial Activation and Proliferation，MAP)(有害的表型)。在最近的一项荟萃分析证实抑郁症患者血清促炎细胞因子如白细胞介素6(Interleukin 6，IL-6)和肿瘤坏死因子α水平升高。MAP可以激活iNOS，增加活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)自由基的合成。MAP和炎性细胞因子可释放和激活基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases，MMPs)，破坏血脑屏障内皮紧密连接蛋白和增加血脑屏障开放[13-14]。促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor，TNFα)、IL-1β、干扰素γ(Interferon-gamma，IFNγ)，可通过诱导血脑屏障内皮细胞管腔表面的细胞间黏附分子1(Intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)表达引起血脑屏障通透性增加。另外，在抑郁症患者缓激肽发生变化。LPS诱导小鼠抑郁样行为与缓激肽活性、缓激肽B1受体表达上调相关；选择性缓激肽B1受体拮抗剂改善抑郁样行为。缓激肽及其可诱导性B1和结构表达性B2受体的激活诱导炎症反应，缓激肽激活可以增加星形胶质细胞核因子(Nuclear Factor，NF)-κB通路介导的IL-6的产生，增加ROS的产生，增加血脑屏障通透性。抑郁患者大脑和脑脊液研究发现其谷氨酸能亢进。肥大细胞含有高浓度的组胺和肝素，在下丘脑区肥大细胞丰富，肥大细胞的激活与抑郁症相关。肥大细胞可引起炎性反应，释放炎性物质，增加血脑屏障的通透性，促进门冬氨酸(N Methyl D Aspartate，NMDA)受体诱导的神经元兴奋性毒性[4,15]。

神经炎症反应是抑郁症神经血管单元失稳态的重要病理环节。中药靶向神经炎症反应，应补脾肾以固其本，提高神经血管单元自稳调节能力，解毒以防炎症因子及代谢物之积聚，使毒化为形，通络解郁，使炎症因子及其代谢产物(痰、瘀、毒)去之有路。培补脾肾如黄芪、人参、浮小麦、大枣，解毒常用黄连、黄芩、栀子、牡丹皮、连翘、首乌藤等，配以理气开郁之品，如柴胡、香附、枳实、厚朴、苏叶、忍冬藤、合欢皮。成方如合甘麦大枣汤合黄连阿胶汤治疗抑郁症，其期固本解毒，活血通滞开郁[16]。

3结语

抑郁症神经血管单元失稳态主要以血脑屏障通透性增高、神经血管解耦联及神经炎症反应等为特征。中药治疗抑郁症强调辨证论治，以培元通滞为其基本治则。结合现代研究，针对抑郁症不同的病理环节，合理用药可提高疗效。但是，抑郁症中血脑屏障通透性过高和神经血管解耦联，引起的神经血管单元功能障碍不仅涉及神经元信号通路异常，更涉及神经血管功能网络的复杂调控[17-18]，因此中药针对神经血管单元的抗抑郁策略，不仅还需结合靶向经典抗抑郁机制如单胺递质、HPA轴及神经免疫内分泌的研究成果，还应结合神经血管再生、自噬与凋亡调控、表观遗传干预等的最新研究进展，充分体现中医整体观与辨证论治特色。

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(2015-11-13收稿责任编辑：张文婷)

Discussion on the Anti-depression Target of TCM Herbs Based on Neurovascular Unit

Huang Shijing,Zhang Ying,Wang Liansheng

(Guang'anmenHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100053,China)

AbstractThis paper aims to investigate the TCM intervention in the imbalance of neurovascular unit (NVU) homeostasis in depression patients.Through the analysis of the pathogenesis of homeostasis changes of the NVU in depression and combination of TCM theory and modern medical researches,this paper proposed the general intervention ideas:simultaneous treatment of qi and blood,simultaneous consideration of both nerves and blood vessels and benefiting the original qi and relieving stagnation then target to the NVU.Focused on the key links of the NVU homeostasis changes in depression,this paper suggested to tonify qi and reduce phlegm to treat depression,adjust the blood brain barrier to maintain the NVU micro-environment,reinforce the vital essence and activate blood to treat depression,build the neural vascular coupling to reconstruct NVU basic structure,consolidate the constitution and detoxicate to relieve depression,resist nerve inflammation to protect the NVU components.In conclusion,the target to the NVU should sufficiently manifest the principle of the holistic and differential treatment of TCM.

Key WordsDepression; Neurovascular unit; TCM therapy

基金项目：国家自然科学基金项目(编号：81573790;81072801)；北京市科技计划(编号：Z141100002214014、Z161100001816013)；中央级公益性科研院所基本科研业务费专项(编号：ZZ0708076)

通信作者：黄世敬(1964.10—)，男，博士，主任医师，研究员，博士研究生导师，中国中医科学院广安门医院中药研发中心主任，研究方向：中医脑病、心脑血管疾病及抑郁症的临床与基础研究，E-mail:gamhsj@126.com

中图分类号：R2-03

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.06.043